(서울=장애인인식개선신문) = 미 국립 정신 건강 연구소 , 희귀 유전적 신경 발달 정신 장애에 대한 유전자 기반 치료제  PJ Brooks 박사발표 내용

▲ (서울=장애인인식개선신문) = 미 국립 정신 건강 연구소 , 희귀 유전적 신경 발달 정신 장애에 대한 유전자 기반 치료제 PJ Brooks 박사발표 내용  © 장애인인식개선신문

 

[발표 전문]

 

무스타파 사힌 : 감사합니다. 다음 연사는 PJ Brooks 박사이며 희귀 유전 질환에 대한 DNA 표적 치료 플랫폼을 제공할 것입니다.

 

PJ 브룩스: 대. 감사. 오늘 다양한 NIH 프로그램에 대해 이야기할 수 있는 기회를 주셔서 감사합니다. 그렇게 하기를 매우 고대하고 있습니다. 실제로 그 중 세 가지를 살펴 보겠습니다. 플랫폼 벡터 유전자 치료, 맞춤형 유전자 치료 컨소시엄 및 NIH 공통 기금 체세포 게놈 편집 컨소시엄. 그런 다음 유전자 치료 개발에 대한 추가 논의와 관련이 있다고 생각하는 몇 가지 주요 질문에 부딪힐 것입니다.

 

이것은 대부분의 사람들이 이미 보여준 슬라이드의 일종입니다. 우리는 알려진 분자 기초를 가진 많은 장애를 개발하고 식별하고 있지만, 특히 분자 기초를 알고있는 질병에 대해 이야기 할 때 치료법을 개발하는 속도는 너무 느립니다. 우리는 더 잘할 수 있어야 합니다. 우리가 이것에 대해 생각하는 한 가지 방법은 한 번에 하나의 질병에 대해 생각하는 것을 멈추고 여러 질병에 대한 플랫폼 접근법에 대해 생각하는 것이며, 확실히 유전 요법이 그 좋은 예입니다.

 

Guangping Gao에서 들었던 AAV에 대해 먼저 생각하면 정말 좋은 소식이 있습니다. 우수한 안전성 기록, 최근 임상 성공 사례, 미국에서 승인된 두 가지 제품, 그리고 정말 많은 전임상 성공 사례가 있습니다. 우리는 생쥐와 동물 모델의 질병을 치료하고 치료하는 데 정말 능숙합니다. 진짜 문제는 유전자 치료 임상 시험에 도달하는 것인데, 이는 일반적으로 한 번에 하나의 질병으로 수행되며, 이는 느리고 비효율적이며 학습 가능성과 AAV의 플랫폼 용량을 실제로 고려하지 않습니다.

 

또한 상업적인 측면이 있는 한, 가장 흔한 희귀 질환에 대한 명백한 편견이 있습니다. 그러나 그것은 일종의 의미가 있습니다. 우리가 생각하고 있는 것 중 하나는 AAV 벡터의 플랫폼 용량을 실제로 활용하여 한 번에 여러 질병에 대한 임상 시험을 설계하면 효율성을 높이고 임상 시험 시작 시간을 단축할 수 있다는 것입니다.

 

매우 대략적인 수준에서 이것은 AAV의 표현입니다. 치료용 인간 DNA로 대체된 바이러스 DNA가 있는 캡시드가 있으며, 거기에 넣은 치료용 인간 DNA에 따라 간단히 교체하여 다양한 질병에 대한 치료법을 생성할 수 있습니다.

 

AAV는 예를 들어 배달 상자와 같은 배달 수단으로 생각할 수 있으며, 실제로 특정 장기 및 세포 유형에 대해 원하는 경우 일종의 사전 처리가 된 것입니다. 그리고 이 명백한 플랫폼 용량을 감안할 때 우리가 여러 질병을 앓고 있는지, 효율성을 높이기 위해 취할 수 있는 조치가 없는지 궁금합니다. 달리 말하자면, 하나의 치료 유전자를 교체하더라도 매번 전임상 개발의 모든 단계를 반복해야 합니까?

따라서 PaVe-GT의 목표는 그 질문을 테스트하는 것입니다. 우리는 이것을 실험적인 파일럿 제품으로 보고 있습니다. 그것은 정말로 번역 과학 실험입니다. 그리고 그 아이디어는, 우리는 그것을 일종의 공공

 

AAV 유전자 치료 개발 접근법으로 생각하며, NIH 임상 센터의 교내 연구자들이 연구중인 희귀 질환, 9 가지 희귀 질환에 대한 임상 시험을 진행할 것입니다. 이 질병들은, 적어도 우리가 시작했을 때에는, 알려진 상업적 관심사가 아니었다. 그리고 네 가지 질병 모두 동일한 바이러스 벡터, 이 경우 AAV<>, 동일한 투여 경로를 사용할 것입니다. 동일한 생산 및 정제 방법. 그들이 FDA에서 말했듯이, 과정은 제품입니다. 그리고 우리는 전체 과정을 동일하게 유지하고 단순히 치료 구조를 변경할 것입니다.

 

그리고 나서 우리가 프로세스와 FDA를 통해 앞으로 나아갈 때 이것에 대해 다른 점은 방법, 프로토콜, FDA를 통한 논의를 포함한 모든 규제 문서를 포함하여 모든 정보를 공개하고 궁극적으로 IND를 개선하고 다른 사람들이 사용할 수 있도록 웹 사이트에서 사용할 수 있도록 하고 잘라내기 및 붙여넣기 방식으로 사용할 수 있도록 할 것입니다.

 

이에 대한 또 다른 예로, 맨 위에는 귀무 가설이라고 생각할 수 있는 것이 있는데, 여기에 네 가지 다른 질병이 있습니다. 왼쪽에는 PCCA 결핍과 MMAB 결핍이라는 두 가지 유기산혈증이 있고 오른쪽에는 신경근 질환인 DOK7이 있습니다. 그리고 귀무가설은 이들 각각에 대해 모든 단계, 개념 증명, CMC, 생체 분포, 독성학 등 모든 것을 병렬로 수행해야 한다는 것입니다. 그러나 PaVe-GT에서 우리가 묻고자 하는 질문은 우리가 동일한 플랫폼을 사용하고 있기 때문에 이 모든 것을 할 필요가 없다는 것입니다. 어쩌면 우리는 생물 분포 연구 또는 독성학 연구의 수를 줄이고 효율성을 높이고 CMC 프로세스를 간소화 할 수있는 방법을 찾을 수 있습니다. 이것들은 우리가 FDA에 갈 때 물어볼 질문의 종류입니다. 우리는 그 해답을 되돌려 받고 그 해답을 공개적으로 사용할 수 있도록 하여 프로세스를 투명하게 만들고 모든 사람이 임상 시험이 어떻게 개발되는지 이해하고 상업적 관심이 없는 질병에 초점을 맞춘 모든 이해 관계자에게 혜택을 주는 것을 목표로 보다 효율적으로 만들 것입니다.

 

그래서 프로젝트가 진행 중입니다. 이것은 팀입니다. NIH의 훌륭한 팀 노력입니다. 그리고 관련된 모든 사람들이 NIH에 있으며, 특히 제 동료인 Donald Lo와 Elizabeth Ottinger, 그리고 관련된 조사관인 Anne Pariser, NINDS의 Chuck Venditti와 Carsten Bonnemann을 강조하고 싶었습니다. 진행 상황을 따라갈 수 있는 웹사이트가 있으며 PaVe-GT에 대한 최근 간행물도 있습니다.

공공/민간 파트너십인 맞춤형 유전자 치료 컨소시엄인 다음 프로젝트로 넘어가서, 현재의 상업적 관점에서 실행 가능하기에는 너무 작은 인구에 영향을 미치는 유전 질환에 대한 AAV 유전자 치료를 현실로 만드는 데 다시 초점을 맞췄습니다. 이것은 NIH의 일부가 아닌 NIH 재단이 조직한 공공/민간 파트너십입니다. FNIH, FDA 생물제제 센터, NCATS는 일종의 리더십 역할을 수행했지만 나중에 강조하겠지만 다른 많은 NIH 동료들도 참여했습니다.

 

따라서 BGTC에는 실제로 두 가지 다른 구성 요소가 있습니다. 한 가지 구성 요소는 유전자 치료를 위한 재조합 AAV 벡터의 번역 및 생산과 관련하여 AAV의 기본 생물학에 초점을 맞추고 있습니다. 따라서 제조 시설에서 벡터를 만드는 방법에 대한 기본 생물학을 최적화하고 더 잘 이해한 다음 이러한 벡터가 환자에게 들어가면 치료 유전자 발현을 향상시킬 수 있습니다.

 

그리고 BGT의 더 큰 구성 요소는 실제로 일부 임상 시험을 지원하고 있습니다. 그리고 그 과정에서 시험 및 임상 개발 프로세스에 관련된 벡터에 대한 제조 및 분석을 간소화합니다.

따라서 임상 구성 요소의 관점에서 우리는 여기에서 아마도 5-6개의 질병이 포함된 파일럿 프로젝트를 구상하고 있습니다. 그리고 이를 공동의 방식으로 수행함으로써 유전자 치료의 아이디어를 임상 시험까지 진행하고 사용 가능한 벡터, 독성학 및 테스트 프로세스, 제한된 수의 전달 방법과 같은 것들을 표준화하고 컨소시엄에서 이를 수행하여 프로세스에서 배운 모든 것을 컨소시엄에 다시 보고하여 반복 학습을 지원합니다. 그리고 궁극적으로 이것에서 나오는 모든 작업은 전체 커뮤니티와 모든 이해 관계자에게 이익이 될 수 있도록 공개 도메인에도 넣을 계획입니다.

 

우리가 여기있는 곳에서는 개념 평가로 시작하여 상당히 긴 개발 과정이었으며 약 2021 개월 전에 초기 개념이 승인되었습니다. 우리는 현재 정부, 민간 기업 및 비영리 단체를 포함한 다양한 이해 관계자로부터 지원을 받고 마무리하는 과정에 있으며 최종 세부 연구 계획을 수립하고 있으며 NIH의 동료, NIH의 Patina 및 Chris에게 FDA 생물 제제 센터와 함께이 노력에 대해 협력하고 있습니다. 민간 부문 파트너 및 기타 업체는 매우 협력적인 노력입니다. 모든 자금 조달 계약이 체결되면 <> 년 <> 분기에 프로그램을 시작할 것으로 예상하며, 다른 많은 노력과 마찬가지로이 프로그램도 COVID 전염병으로 인해 초기에 느려졌습니다.

 

마지막으로 말씀드리고 싶은 프로그램은 NIH 체세포 게놈 편집 컨소시엄(SCGE)입니다. 이것은 NIH 국장실에 대한 NIH 공동 기금의 지원이며 다시 많은 다른 NIH 연구소 및 센터의 참여를 포함합니다. NCATS가 주도적인 역할을 하고 있지만 이는 매우 협력적인 노력이기도 합니다. SCGE의 초점은 게놈 편집 시약 및 전달 시스템을 테스트하기 위한 더 나은 동물 모델 및 동물 시스템을 포함한 다양한 이니셔티브를 통해 새로운 게놈 편집 요법의 장벽을 낮추는 것입니다.

 

이들은 유전자를 보고한 동물이므로 설치류, 돼지 및 비인간 영장류를 포함하여 이 동물의 모든 세포와 조직에서 편집을 평가할 수 있습니다. 또 다른 구성 요소는 게놈 편집자의 의도하지 않은 생물학적 효과를 평가하는 데 중점을 둡니다. 오프 타겟 시퀀싱 또는 오프 타겟 유전 효과를 보는 것뿐만 아니라 더 나아가 일부 편집 효과의 생물학적 결과가 무엇인지 묻습니다. 그리고 이러한 모든 연구는 궁극적으로 규제 과정에서 동물 사용의 일부를 줄이는 것을 목표로 인간 세포 시스템에서 수행됩니다. 이것이 SCGE의 장기적인 목표입니다.

 

생체 내에서 게놈 편집 세포를 모니터링할 수 있는 더 나은 방법을 찾는 것과 관련된 구성 요소도 있습니다. 이 프로그램의 가장 큰 구성 요소는 게놈 편집 기계의 전달에 초점을 맞추고 있습니다. 우리는 새로운 편집자 개발을 포함하여 인간 게놈 편집 레퍼토리를 확장하는 데 더 작은 구성 요소를 가지고 있습니다. 우리는 처음부터 매우 뜨거운 지역이기 때문에 많은 노력이나 자금을 투입하고 싶지 않았지만 컨소시엄에 그 중 일부를 두는 것이 중요하다고 느꼈습니다. 또한 공개적으로 사용할 수 있는 툴킷을 생성하고 관심 있는 이해 관계자가 SCGE에서 생산한 내용을 살펴보고 결과의 기반이 되는 데이터를 볼 수 있도록 하는 배포 코디네이터 센터인 조정 센터가 있습니다.

 

그리고 이 슬라이드는 새로운 치료법의 개발 과정 측면에서 SCGE를 볼 수 있는 위치를 보여줍니다. 우리는 SCGE를 통한 직접적인 임상 시험을 지원하지 않습니다. 그것은 범위를 벗어납니다. 그러나 우리가 보는 방식은 우리가 개발 중인 도구 중 일부가 IND를 수행하는 과정에서 공백을 메우는 것입니다. 따라서 특정 질병의 경우 현재 존재하지 않는 특정 세포 유형에 게놈 편집기를 전달할 수 있는 기능이 필요하고 SCGE 조사관의 노력을 통해 환자 옹호 단체나 소규모 사업체에서 사용할 수 있는 전달 방법 중 일부를 제공할 수 있다고 상상할 수 있습니다. 등등, IND를 개발하기 위해. 그것이 우리가 IND를 가능하게하는 노력이라고 생각하는 방식입니다.

 

우리는 여기서 우리가 개발하고 있는 생물학적 시스템 중 일부가 규제 프로세스의 일부 격차를 메우고 이를 간소화하여 적어도 가능한 경우 동물 실험의 필요성을 극복할 수 있다는 열망적인 목표로 생각하고 싶습니다. 이는 분명히 규제 경로의 막대한 비용과 비용이 드는 측면이기 때문입니다.

 

그래서 이것은 당신에게 다른 구성 요소의 감각을 제공합니다. 오른쪽에서 볼 수 있듯이 사람들이 배달에 관한 모든 것이라고 말할 때 우리는 그것을 매우 진지하게 받아들였습니다. 우리는 수정된 AAV를 포함하여 게놈 편집자를 제공하기 위한 다양한 접근 방식에 초점을 맞춘 총 20개의 다른 보조금을 보유하고 있습니다. 그리고 그 수사관 중 한 명이 Guagnping Gao입니다. 우리는 나노 입자, 변형 된 바이러스, 기본적으로 합성 바이러스 입자 및 아데노 바이러스에 대한 연구를 여러 가지로 가지고 있습니다. 상당히 다양한 수상 그룹. 나는 그들 중 <>-<> 명이 적어도 어느 정도는 신경계에 전달되는 데 초점을 맞추고 있다고 생각합니다. 그리고 아래는 웹 사이트이므로 프로그램에 대해 자세히 볼 수 있습니다.

 

Mustafa가 여러 질병에 사용하기에 적합한 플랫폼에 대한 아이디어에 대해 이야기하고 Guangping이 변형된 tRNA의 전달에 대해 이야기하는 것을 들으면서 게놈 편집에 대해 가장 흥분되는 것 중 하나는 궁극적으로 여러 질병에 적용할 수 있는 단일 생물학적 제제를 가질 수 있고 단일 편집자가 될 수 있다는 아이디어라고 생각합니다. 그리고 특히 흥미로운 것 중 하나는 David Liu의 연구실에서 개발한 주요 편집자인 SCGE의 지원을 부분적으로 통해 개발되었습니다. 설계 방식에 따라 이 단일 편집기는 원칙적으로 모든 유전 질환의 거의 90%에 적용할 수 있을 것으로 예상됩니다. 그리고 이것이 예상대로 작동하고 궁극적으로 임상 시험에 들어간다면, 이것을 다른 질병에 적용하는 것은 단순히 가이드 RNA의 서열을 변경하여 게놈 내의 다른 위치로 향하게 하는 문제라고 상상할 수 있습니다. 저는 이런 종류의 아이디어가 한 번에 한 가지 질병을 극복하고 효율적인 방식으로 많은 질병에 접근하는 데 정말 큰 영향을 미친다고 생각합니다.

 

그러다가 마지막에 NCATS에서 특정 질병보다는 일반화된 접근 방식에 대해 많이 생각하기 때문에 많은 질문을 받고 사람들이 질병에 대한 유전자 치료법 개발에 대해 생각하고 있다고 말합니다. 나는 그 대화를 할 때 항상 같은 질문에 대해 생각합니다. 나는 토론을 위해 그들 중 일부를 여기에 올릴 것이라고 생각했다. 유전 요법에 관심이 있고 질병에 대한 유전 요법을 개발할 수 있다고 가정하면 궁극적으로 대답하거나 최소한 해결해야 할 주요 질문 중 일부는 치료 효과를 얻기 위해 목표로 삼아야 할 세포 유형 또는 세포 유형 및 기관 및 세포 유형입니다. 그리고 그 세포 유형 중에서 치료 효과를 내기 위해 교정해야 하는 세포는 몇 개입니까? 이 질문에 대한 답을 알고 있습니까?

 

많은 경우에 질문에 대한 답을 아는 것이 매우 중요하다고 생각합니다. 다음은 당신이 그 세포를 알고 있다고 가정하기 때문에 문제는 그 세포에 유전 요법을 전달할 방법이 있습니까? 그리고 물론 그것은 치료법이 무엇인지에 달려 있습니다. 우리는 AAV가 특정 세포 유형에 대한 치료 유전자를 개발할 수 있는 엄청난 능력을 가지고 있다고 들었지만 아직 장기의 기본적으로 모든 세포 유형에 갈 수 있는 유전자가 없으며 어떤 경우에는 매우 세포 유형에 따라 다릅니다.

 

안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 일부 다른 접근법은 잠재적으로 뇌의 훨씬 더 많은 세포 유형으로 이동할 수 있습니다. 장기의 모든 다른 세포 유형에 본질적으로 도달할 수 있는 약물이 있는 경우 어쨌든 표적으로 삼을 것이기 때문에 표적으로 삼아야 하는 세포 유형을 알 필요가 없을 수도 있습니다. 물론 질병 경과 시간에 따른 제약이 있습니다. 앞서 언급했듯이 이것은 신경 발달 장애 및 신경 퇴행성 장애에서 특별한 문제가 될 수 있으며, 죽어가는 세포 집단에 치료법을 제공하려는 경우 치료법을 개발할 때까지 얼마나 많은 세포가 남아 있는지 고려해야 합니다.

 

기타 센틸: 2분.

PJ 브룩스: 네, 알겠습니다. 마지막으로 임상 시험 종점입니다.

 

임상 시험을 하려면 FDA가 수용할 수 있는 측정이 있어야 하며 최적으로 이것은 Mustafa가 언급한 것과 같은 자연사 연구에서 나올 수 있는 자연사 데이터를 기반으로 합니다. 다음은 나중에 회의에서 나올 수 있는 몇 가지 일반적인 생각입니다. 희귀 질환 연구실의 다른 동료들에게 감사의 말을 전하고 싶습니다. 얘기할 시간이 없었던 다른 프로그램들이 많이 있습니다. 나는 거기서 멈출 것이다. 감사합니다.

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