(서울=장애인인식개선신문) = 미 국립 정신 건강 연구소 , 희귀 유전적 신경 발달 정신 장애에 대한 유전자 기반 치료제  워크숍 보스턴 아동 병원의 무스타파 사힌(Mustafa Sahin) 박사발표 내용

▲ 미 국립정신건강연구소 , 희귀 유전적 신경 발달 정신 장애에 대한 유전자 기반 치료제-무스타파 사힌(Mustafa Sahin) 박사  © 장애인인식개선신문

-발표내용[전문]

무스타파 사힌 : 감사합니다. 제 임무는 신경 발달 장애와 관련된 희귀 유전 변이에 대한 개요를 제공하는 것입니다. 나는 그들의 병원에 있는 중개 신경과학 센터에서의 나의 역할 때문에 나의 공개를 인정하는 것으로 시작할 것입니다: 나는 여러 제약 및 생명 공학 회사와 함께 일합니다.

희귀 질환을 정의하는 것으로 시작하겠습니다. 미국에서 희귀 질환은 주어진 시간에 200,000명 미만의 개인에게 영향을 미치는 상태로 정의됩니다. 모두 합치면 약 300억 명이 희귀 질환을 앓고 있는 것으로 추산됩니다. 그들은 고아 질병이라고 불 렸습니다. 희귀의약품법과 생물학적 메커니즘에 대한 이해도가 높아짐에 따라 지난 수십 년 동안 많은 기업들이 이러한 희귀질환에 관심을 가져왔다.

다음은 유전적 원인을 확인함에 따라 수년에 걸쳐 증가하는 희귀 질환의 수를 시각적으로 표현한 것입니다. 보시다시피, 2020년에 우리는 6700개 이상의 희귀 유전 질환이 확인되었으며 그 중 약 500개만이 어떤 유형의 치료법을 가지고 있습니다. 중요한 것은 이 워크숍의 목적을 위해 희귀 유전 질환의 약 75%가 중추 신경계에 영향을 미친다는 것입니다.

앞서 언급했듯이 이 분야에서 많은 성공을 거두었습니다. 주요 성공 사례 중 하나는 척수성 근위축증에 대한 FDA 승인입니다. 이것은 첫 번째 약물이 승인 된 2016 년 크리스마스 즈음에 FDA에서 발표 한 것입니다. 그 이후로 두 가지 다른 약물이 승인되었으며 아동 신경학에서이 장애의 자연사를 완전히 바꿔 놓았습니다. 우리는 오늘 나중에 Jerry Mendell로부터 그것에 대해 더 많이 듣게 될 것입니다.

이러한 성공 사례가 발생하는 동안 현장, 특히 정신 건강 장애에서 충족되지 않은 요구가 많이 있습니다. 여기 또 다른 FDA 발표가 있습니다. 이번에는 자폐증 분야에서 잠재적으로 위험한 치료법과 제품에 대해 경고합니다. 그리고 이것은이 장애를 다루는 가족의 절실한 필요 때문입니다. 그리고 이 분야에는 과학적으로 입증된 치료법이 제한되어 있기 때문에 과학적 근거가 없고 잠재적으로 위험할 수 있는 치료법에 손을 뻗고 있습니다. 그렇다면이 거대한 충족되지 않은 요구를 어떻게 해결할 수 있을까요?

최전선에 온 한 가지 측면은 유전학의 역할입니다. 다음은 신경 정신 장애, 특히 자폐 스펙트럼 장애와 같은 장애에 대한 유전성 추정치이며, 유전성은 현저하게 높습니다. 다음은 2009년 NHGRI 워크숍의 슬라이드입니다. 이것은 복합 장애 분야에서 희귀하고 일반적인 유전 변이의 역할을 요약합니다. 신경 정신 장애의 목적을 위해 우리는 대부분 대각선에 속합니다. 모집단에서 일반적인 변이에 대한 역할이 있지만 이러한 일반적인 변이는 개인당 작은 효과 크기를 갖습니다. 다른 한편으로는 희귀 대립 유전자가 있는데, 멘델병이라고 부르는 것은 드물지만 효과 크기가 큰 것입니다. 그리고 자폐 스펙트럼 장애 분야의 대부분은 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 희귀 대립 유전자의 식별에 주요 진전이 이루어졌습니다.

다음은 Tom Bergeron의 논문 슬라이드에서 지난 수십 년 동안 이루어진 진전입니다. 이것은 우리가 사용하는 기술의 발전 덕분에 발생했으며, 우리는 핵형에서 염색체 마이크로어레이로 이동하여 결실 및 복제를 식별하고 최종적으로 서열 변이체를 식별할 수 있는 엑솜 및 게놈 시퀀싱을 식별하고 있습니다.

그리고 변이의 유형 측면에서 자폐증과 관련된 변종은 실제로 전체 스펙트럼에서 발생합니다. 여러 유전자를 포함할 수 있는 큰 염색체 결실 또는 복제를 가진 구조적 변이가 있습니다. 몇몇 경우에, 그 염색체 영역의 결실 또는 복제는 신경 정신병 적 증상과 관련 될 수 있습니다. 중요한 것은 여러 유전자를 포함하는 이러한 장애에서 표현형을 주로 담당하는 단일 유전자를 식별하기 어려운 경우가 많다는 것입니다. 올리고겐 효과의 조합일 수 있습니다. 또한 트리뉴클레오티드 그룹, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 인델 스플라이스 부위 및 인트로닉 및 유전자 간 변이체도 있습니다.

2017년에 NIMH가 조직한 워크숍에서 신경정신의학에서 희귀 유전 질환의 역할에 대해 논의했는데 이 토론의 세부 사항에 대해 설명할 시간이 없지만 스테판 샌더스가 이끄는 이 논문에서 그 토론의 하이라이트 중 일부를 살펴보시기 바랍니다. 오늘 제가 할 일은 훨씬 더 단순한 접근 방식을 취하고 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 희귀 유전 변이의 이질성에 초점을 맞추는 것입니다. 이 분야에서 추정치는 400에서 <>,<> 개의 감수성 유전자에 이릅니다. 이 이질적인 상태에 대한 치료에 어떻게 접근합니까?

몇 가지 시나리오가 있을 수 있습니다. 한편으로는 모든 유형의 유전 변이에 대해 작동하는 단일 광범위한 치료법을 생각할 수 있습니다. 그러나 우리가 자폐증의 유전 적 코드를 이해하기 시작함에 따라, 특정 유전 적 원인이 시냅스 기능의 정반대의 변화를 초래하여 자폐증의 유전 적 원인의 한 형태에 대해 작동하는 치료법이 실제로 자폐증의 다른 유전 적 원인을 악화시킬 수 있다는 것이 분명 해지고 있습니다. 다른 한편으로 우리는 모든 유전자 또는 모든 변이에 대한 치료법을 개발해야 하는 시나리오를 생각해야 할 수도 있습니다. 이것은 오늘 참여할 토론의 주제입니다. 나는 현장에 있는 우리 중 몇몇이 세포, 회로 수준 또는 개입에 사용되는 플랫폼 수준에서 수렴을 공유하는 자폐증의 하위 범주가 있을 수 있다고 믿는다는 점을 강조해야 합니다. 그리고 하나의 단일 변이 또는 하나의 단일 유전자로부터 학습하는 것은 관련 장애에 영향을 미칠 수 있습니다.

그래서 우리 기관과 전 세계의 다른 많은 기관에서 이러한 환경을 통해 우리는 자폐 스펙트럼 장애에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해 이러한 접근 방식을 취하고 있으며, 전문 클리닉에서 유전적으로 정의된 자폐증 환자를 시작으로 신경 발달 장애가 있는 경우 영향을 받는 개인의 표현형 특성화와 바이오마커 식별을 시도합니다. 많은 경우에 우리는 효능과 독성을 모두 테스트하기 위해 세포 및 동물 모델을 개발합니다. 그리고 우리는 마침내 임상 치료 시험으로 이동합니다. 강연의 다음 부분에서 제가 할 일은 우리가 기계론적 관점에서 접근하려고 시도한 몇 가지 유전적 장애의 예를 제시하고 워크숍의 나머지 부분에서 잠재적인 토론 포인트로 제기된 몇 가지 문제를 해결하려고 노력하는 것입니다.

제가 초점을 맞출 장애는 제가 수년 동안 연구해 온 결절성 경화증입니다. 우리가 초점을 맞추기 위해 이 장애를 선택한 데에는 여러 가지 이유가 있으며, TSC 환자의 약 절반이 자폐 스펙트럼 장애의 영향을 받습니다. 그러나 중요한 것은 모든 전문 환자가 생애 초기에, 때로는 출생 전에 진단된다는 것입니다. TSC의 세포 메커니즘은 전 세계의 수많은 실험실에서 다양한 관점에서 연구되었습니다. 그리고 중요한 것은 임상 시험에서 가설을 테스트하기 위해 용도를 변경할 수 있는 이 경로의 FDA 승인 특정 억제제가 있다는 것입니다. 이러한 요인의 조합은 결절성 경화증을 신경 발달 장애 공간에서 연구하기에 좋은 모델로 만듭니다.

이것은 이 장애의 원인 유전자인 TSC1 및 TSC2 단백질이 세포에서 하는 일에 대한 단순한 관점입니다. TSC1과 TSC2에 의해 암호화된 이 단백질은 복합체를 형성합니다. 이 복합체가 기능하면 단백질 합성과 세포 성장을 조절하는 라파마이신의 기계론적 표적(Mechanistic Target of Rapamycin)의 약자인 mTOR라는 단백질에 제동을 겁니다. 중요한 것은 TSC1 또는 2를 놓치면 이 경로를 조절하여 이 질병을 유발한다는 것입니다. 기원에 대한 이해의 필연적 결과는 TSC1 또는 TSC2 만 과다 발현하면 실제로 많은 효과를 볼 수 없다는 것입니다. 복합체는 실제로 생화학적 효과를 보기 위해 이 두 유전자를 모두 과발현해야 하는 것과 같습니다. 복용량 측면에서 장애의 생물학에 내재 된 안전 요소가 있습니다.

TSC 유전자와 mTOR 경로 사이의 이러한 상호 작용의 가장 중요한 측면 중 하나는 다양한 적응증에 대해 이미 클리닉에 있었던 mTOR 경로의 자연 발생 억제제가 있다는 인식이었습니다. 이들은 우리가 수십 년 동안 알고 있던 라파마이신과 같은 분자입니다. 라파마이신과 시롤리무스와 같은 유사한 분자가 결절성 경화증과 관련된 증상을 해결하기 위해 임상 및 임상 시험에서 어떻게 사용되었는지에 대한 예를 들어 보겠습니다. 결절성 경화증의 세 가지 사전 라미네이트 증상에 대해 이야기하겠습니다., 하나는 양성 성상 세포종, 두 번째는 간질, 세 번째는 자폐증 및 관련 신경 발달 결손입니다. 먼저 성상세포종에 대한 첫 번째 연구는 데이비드 프랜즈(David Franz)와 어린이 병원의 동료들이 여기에 나타난 양성 성상세포종 환자 몇 명을 데리고 라파마이신으로 치료했을 때 그가 보여준 것은 환자가 약물을 복용할 때 종양이 줄어들고 환자가 약물을 끊으면 종양이 다시 돌아온다는 것입니다. 환자에게 약물을 다시 투여하면 종양이 다시 수축합니다. 이것은 쉽게 정량화할 수 있는 매우 강력한 효과였습니다. 그리고 이것은 Darcy Krueger가 이끄는 2명의 환자를 대상으로 한 28상 시험으로 이어졌고 이 연구에서 효과가 재확인되었고 에베로리무스가 결절성 경화증에서 이러한 유형의 종양에 효과적이라는 뉴잉글랜드 저널에 발표되었습니다. 이로 인해 한 달 후 FDA에 의해 이 약의 승인이 이루어졌습니다.

다음으로 말씀드리고 싶은 것은 결절성 경화증 환자의 약 90%에서 나타나는 간질입니다. MGH의 엘리자베스 틸 (Elizabeth Thiele)과 동료들의이 논문에서 결절성 경화증을 앓고있는 대부분의 질병은 생애 초기에 시작되며 이러한 발작은 신경인지와 아동 발달에 중요한 영향을 미친다고 생각됩니다. 전 세계의 다양한 실험실에서 많은 마우스 모델이 개발되었습니다. 다음은 워싱턴 대학의 Michael Wang 연구실의 예입니다. 동물이 발달하면이 녹아웃 마우스는 생애 초기에 발작을 일으 킵니다. 생쥐를 라파 마이신으로 치료하면 발작의 발달을 완전히 막을 수 있습니다. 또한 생존율을 현저하게 높일 수 있습니다. 이들은 비히클 처리된 녹아웃 마우스이며, 약 16주까지 사망하고, 이들은 라파마이신에 의해 처리된 마우스이다. 중요한 것은 다른 실험실에서 개발 된 결절성 경화증의 거의 모든 마우스가이 매우 강력한 효과를 나타낸다는 것입니다.

우리는 실험실에서 iPSC 유래 인간과 함께 일해 왔습니다. 우리는 간질과 관련될 수 있는 유사한 과흥분성 표현형을 봅니다. 이 검은 선은 배양에서 인간 뉴런의 발화를 보여줍니다. 이것은 야생형이고, 이것은 이형접합체 TSC2이며, 이것은 TSC2의 동형접합체 결실이다. 보시다시피, TSC2가 결여된 세포는 다른 두 유전자형보다 훨씬 더 많이 발화하며, 중요하게는 이러한 세포를 라파마이신으로 배양하여 처리할 수 있고, 과흥분성 표현형을 현저히 감소시킬 수 있습니다. 마우스 및 세포 배양에서 얻은 이러한 유형의 증거는 결절성 경화증에 걸린 환자의 간질을 줄이기 위해 꼬리에 라파마이신 유형 약물을 사용할 수 있다는 가설로 이어졌습니다.

다음은 난치성 발작이 있는 3세에서 2세 사이의 개인을 대상으로 진행된 65상 시험입니다. 여기에는 345명의 환자가 등록되었으며 주요 결과 측정은 위약 그룹과 에베로리무스 그룹의 발작 빈도와 중증도였습니다. 이 연구의 결과를 보여드리겠습니다. 반응은 기준선에서 발작 횟수의 50% 이상 감소로 정의되었습니다. 위약군에서는 15%, 낮은 에베로리무스 그룹에서는 30%, 고에베로리무스 그룹에서는 40%의 반응률이 있었다. 이것은 100% 반응률은 아니었지만 2018년 FDA의 승인으로 이어질 만큼 충분히 성공적이었습니다.

세 번째 측면은 결절성 경화증과 관련된 신경 발달 및 신경 정신병 적 증상입니다. 우리는 동일한 접근 방식을 취하여 2세에서 6세 사이의 결절성 경화증 환자를 대상으로 한 21상 시험에서 Everolimus를 사용했습니다. 이것은 무작위 위약 대조 이중 맹검 연구로, 총 47명의 환자를 대상으로 했습니다. 기준선, 10개월, 15개월에 신경인지 검사를 실시하고 자폐증 증상도 살펴보았다. 우리는 그것을 몇 년 전에 발표했고, 기본적인 발견은 위약의 팔 나무에 비해 에베로리무스의 팔 나무에 중요한 신호가 없다는 것이었습니다. 효과가 보이지 않는 데에는 여러 가지 이유가 있을 수 있습니다. 결과 측정은 분명히 이 분야에서 중요한 관심사입니다. 또 다른 관심사는 치료 연령입니다. 환자가 20, 10, <> 세가 될 때까지 이러한 증상은 효과를 확인하기에 충분한 <> 개월의 짧은 치료입니다. 우리는 전임상 모델 모델로 눈을 돌렸고 내 연구실의 Peter Tsai는 소뇌에서 TSC 유전자를 삭제하여 결절성 경화증의 마우스 모델을 개발했으며 이 마우스는 사회적 상호 작용 결함과 반복적인 행동 및 인지 경직성을 모두 가지고 있습니다. 생후 <>주일에 이 생쥐를 라파마이신으로 치료하면 이러한 모든 결핍을 구제할 수 있습니다. 치료를 시작하기 위해 <>주를 기다리면 사회적 상호작용 결함만 구제할 수 있지만 더 이상 그루밍과 인지 경직성을 구제할 수 없습니다. 치료를 시작하기 위해 <>주를 기다리면 이러한 결손을 구제할 수 없습니다. 이러한 유형의 민감한시기는 현재 신경 발달 장애의 여러 동물 모델에서 입증되었습니다.

앞서 언급했듯이 PHC 환자는 이러한 심장 종양으로 매우 일찍 진단될 수 있습니다. 우리는 실제로 결절성 경화증을 가지고 태어난 아기의 자폐증 및 간질 발병과 관련될 수 있는 바이오마커를 조사하기 위해 컨소시엄을 구성했으며, 이것은 NIH가 자금을 지원한 4개 사이트 컨소시엄입니다. 그리고 그 결과를 보여드리겠습니다. 결절성 경화증을 앓고 태어난 아기의 전향적 EEG를 수행하고 EEG 이상 발병과 임상 발작 발병을 관찰했습니다. 이 작업을 요약하면 EEG에서 간질 분비물의 시작은 약 6개월이었습니다. 임상 발작의 시작은 약 <> 개월 반에서 <> 개월 정도였습니다. EEG가 비정상이고 임상 발작이 시작되지 않은 약 <>-<>개월의 기간이 있습니다.

이를 바탕으로 예방 시험을 시작했습니다. 결절성 Scherosis Complex가 있는 영아에서 Vigabatrin을 사용하여 간질 예방(PREVeNT 시험)이라고 합니다. Vigabatrin은 GABA 경로에 작용하는 항발작제이며 조기 치료와 지연 치료의 발달 영향을 살펴보고 있으며 결과는 약 12개월 이내에 얻어야 합니다.

이제 TSC가 기계론적 테스트를 거친 유일한 장애가 아니라는 점을 간략하게 언급하고 싶습니다. Fragile X는 자폐증에서 지적 장애의 또 다른 원인입니다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 이론은 대사성 글루타메이트 수용체의 억제가 이러한 증상을 감소시켜야 하며 실제로 이것은 동물 모델에서 매우 잘 작동합니다. 클리닉에서 몇 가지 연구가 있었지만 유의미한 효능을 나타내지 않았습니다. 이 중요한 논문은 향후 임상 시험에서 치료 기간이 길어지고 위약이 더 길어지고 행동 및 인지적 이점을 더 잘 평가하기 위해 새로운 마커를 식별하는 경우 젊은 인구에서 치료를 시작하는 것을 고려해야 한다고 강조합니다.

그래서 저는 연약한 X와 결절성 경화증에 대해 이야기했습니다. 신경 발달 장애와 관련된 또 다른 많은 유전자가 있습니다. 이러한 문제를 어떻게 해결할 수 있습니까?

잠재력 중 하나는 이러한 수렴 메커니즘을 식별하는 것이며 우리가 집중한 메커니즘 중 하나는 mTOR 경로 활성화입니다. 우리는 클리닉에서 세 가지 유전자 관련 장애를 연구하기 위해 컨소시엄을 구성했습니다. 희귀 질환 임상 연구 네트워크의 자금 지원으로이 4 개의 NIH 연구소가 자금을 지원합니다. 이것은 자연사 환경에서 이러한 환자에 대한 상세한 신경병리학적 및 행동적 평가를 종단적으로 수행하는 다중 센터 연구입니다. 우리는 또한 Phelan-McDermid 증후군 환자에서 [마이크에서 떨어져]의 효과를 조사하는 파일럿 프로젝트를 가지고 있습니다.

나는 내가 말한 것을 요약하고 싶다. 전임상 연구는 신경 발달 장애와 관련된 희귀 유전적 변이에 대한 임상 시험으로 이어지고 있습니다. 현재 증상을 살펴보는 시험이 진행 중입니다. 예방 시험이 시작되고 있으며 앞으로 중요한 역할을 할 것이라고 생각합니다. 그리고 바이오마커는 결과 측정을 개선하고 심층적인 자연사 연구를 통해 이러한 시험을 가속화할 수 있습니다. 타이밍이 중요하다는 점을 강조하고 싶습니다. 치료의 분포는 특히 세포 자율 치료의 경우 중요할 것이며 유전자 발현의 투여량은 본질적으로 범위가 좁은 이러한 장애에 대한 것일 수 있습니다. 저는 이 분야에 있는 많은 협력자들과 함께 우리의 자금 출처를 인정하고 싶습니다. 정말 고마워요.