사본

조슈아 고든: 좋아, 모두들. 안녕하세요, NIMH Director's Innovation Speaker Series의 이번 판에 오신 것을 환영합니다. 저는 NIMH 국장인 조슈아 고든(Joshua Gordon)이며, 오늘 이 자리에서 여러분 모두를 뵙고 오늘의 혁신 연사인 엘리스 로빈슨 박사를 소개하게 되어 정말 기쁩니다. Robinson 박사는 Harvard TH Chan School of Public Health의 역학 조교수이자 MIT 및 Harvard의 Broad Institute 회원입니다. 그녀는 또한 매사추세츠 종합 병원의 분석 및 중개 유전학 부서의 부교수이기도 합니다. Robinson 박사의 연구는 행동과 인지의 유전적 역학에 중점을 두고 있으며, 그녀는 이 유전 데이터를 사용하여 신경 발달 변이의 생물학을 이해하고 신경 정신 장애 내부 및 신경 정신 장애 간의 차이점을 연구하는 데 관심이 있습니다. 그녀는 정신과 유전체학 컨소시엄의 자폐증 실무 그룹과 Broad Institute의 신경 발달 장애 프로그램의 공동 의장을 맡고 있습니다. 그리고 더 개인적으로, 저는 컨퍼런스와 회의, Broad 방문을 통해 Elise를 알게 되었고, 항상 그녀가 믿을 수 없을 정도로 사려 깊고 유전적 변이의 더 어려운 개념을 그 환자 설명을 사용할 수 있는 사람들에게 설명할 수 있는 데 매우 능숙하다는 것을 알게 되었습니다. 그래서 저는 마이크를 로빈슨 박사에게 넘겨주고 그녀의 강연을 고대하게 되어 매우 기쁩니다.

 

조슈아 고든: 항상 그렇듯이 Q&A 기능에 언제든지 질문을 입력하면 Alex Denker가 강연이 끝날 때 Q&A를 진행합니다. 엘리스, 와줘서 고마워.

 

엘리스 로빈슨: 감사합니다. 여러분, 안녕하세요. 그래서 오늘 저는 ASD, 자폐 스펙트럼 장애 및 유전학에 대해 이야기하고, 협회 작업의 상태에 대한 업데이트를 제공하고, 특히 ASD 진단과 사람들 간의 유전적 차이를 연관시키지만, 특히 ASD가 한 가지가 아니라 여러 가지 다른 것이며, 자폐증의 진단 범주 내에서 가변성을 이해하기 위해 유전 데이터를 사용할 수 있게 된 방법에 초점을 맞춥니다. 뿐만 아니라 인간이 생각하고 행동하는 방식에보다 광범위하게 가변적입니다. 따라서 양동이가 있는 이 슬라이드는 자폐증이나 정신분열증 또는 양극성 장애와 같은 진단 결과에 대해 작은 양동이 안에서, 우리에게 제시되는 방식뿐만 아니라 양동이와 그 안의 이질성 사이에서 생각하기를 원하는 이유에 대한 소개를 제공하기 위한 것입니다. 많은 예가 있습니다. 예를 들어, 정신 분열증과 양극성 장애의 진단을받은 사람들은 앞뒤로 전환하거나 여러 구성원 또는 여러 가족 구성원에서 발생하는 두 가지 다른 장애에서 발생하는 동일한 장애를 가지고 있으며, 유전 적 위험 요인 사이에 중복이 있다고 생각합니다 정신 질환에서 다른 진단 범주의 제시. 그리고 ASD와 같이 하나의 양동이에 많은 것을 넣는 상황도 있습니다. 이 강연에 참석하는 대부분의 사람들은 사람들이 자폐증 진단을 받을 수 있다는 것을 알고 있을 것입니다., 자라서 완전히 독립적이고 행복한 삶을 살 수 있고, 전문적으로 성공하고, 자신의 자녀를 가질 수 있는 동안, 자폐증 진단을 받는 것도 매우 일반적입니다., 어렸을 때 언어를 발달시키지 않고 평생 동안 전일제 지원이 필요한 경우.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 그것은 분명히 하나의 양동이에 넣을 수 있는 엄청난 가능성의 집합입니다. 그리고 유전자 데이터로 그들을 연구할 때 - 우리는 일반적으로 두 가지 접근 방식을 취합니다, 적어도 이 두 가지 접근 방식은 가장 많은 양의 유전적 연관 데이터를 반환했습니다. 첫 번째로 제가 이야기할 것은 de novo 변이이고 de novo 변이는 변이의 차이입니다., 그것부터 시작합시다, 유전적 변이는 게놈에 있는 두 사람 사이의 차이입니다. 그리고 우리 안에는 수백만의 변종들이 있습니다. 대부분은 양성입니다. 여기서 이야기할 새로운 변형의 유형은 그렇지 않습니다. de novo 변이체는 주로 정자 또는 난자 세포에서 발생하는 변화입니다. 그래서 그것은 부모에게서 볼 수 없는 아이에게서 볼 수 있는 유전적 변이입니다. 그리고 클래스로서의 새로운 변형은 매우 일반적입니다. 평균적으로 사람들은 게놈에 약 40-60 개를 가지고 있으며 일반적으로 꽤 잘 견딥니다. 평균적인 사람은 게놈의 약 1-2%를 차지하는 우리 게놈의 단백질 코딩 부분인 엑솜에 하나의 de novo 변이체를 가지고 있으며, 약 9%의 사람들은 유전자의 기능 상실을 초래하는 de novo 변이체를 가지고 있습니다. 그리고 그 9%는 그것을 상당히 흔한 사건으로 만들고 우리 게놈의 많은 유전자가 갖는 것에 매우 편안하거나 우리 몸이 많은 유전자 중 하나의 기능하는 사본만 갖는 것에 매우 편안하다는 것을 상기시켜줍니다. 그러나 다른 사람들은 그렇지 않습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 새로운 변이 연구를 통해 과학자들은 우리가 이형 접합 기능 변이의 상실이라고 부르는 것, 즉 유전자의 한 사본이 파괴되는 것에 일반적으로 견딜 수 없는 유전자를 식별할 수 있었습니다. 유전자의 약 10%가 이 범주에 속하는 것으로 추정됩니다. 이 시점에서 그들 중 71개는 게놈 전반에 걸쳐 중요한 수준에서 ASD와 관련이 있습니다. 그러나 ASD 유전자 목록에서 볼 수 있는 유전자의 수는 매우 다양합니다. 그 71은 자폐증 시퀀싱 컨소시엄에서 나온 것인데, 오늘 그들의 데이터에 대해 조금 이야기할 수 있을 만큼 친절했습니다. 일반적으로 ASD 유전자 목록을 보면 100개 정도의 유전자가 있으며 대부분이 겹칩니다. 그러나 유전자를 장애와 연관시킬 수 있는 다양한 방법이 있습니다. 저는 지금까지 자폐증 시퀀싱 컨소시엄(Autism Sequencing Consortium)에 의해 게놈 전체의 연관 수준, 자폐증과 연관되어 있는 71개의 유전자에 대해 이야기할 것입니다. 반면에, 우리는 다유전자 위험이라고 부르는 것을 가지고 있습니다. 다유전자 위험은 우리 게놈 전반에 걸쳐 수많은 변이에서 비롯된 많은, 많은, 많은 작은 영향의 합입니다. 그리고 다유전자 위험은 복잡한 형질에 대한 유전적 영향의 고도로 분산된 특성에서 비롯됩니다. 좋은 예는 키에 대한 유전자 1개, 유전자 10개, 유전자 100개, 1,000개 유전자가 없는 키입니다. 게놈 전체의 영향은 우리 게놈 전체에 퍼져 있습니다. 그리고 자폐증과 정신 분열증과 같은 복잡한 특성의 경우, 우리는 자폐증과 같은 것에 대한 위험 창출 측면에서 매우 작지만 인구에서 일반적으로 발생할 수있는 작고 작은 영향을 미칩니다.

 

엘리스 로빈슨: 따라서 일반적인 유전적 변이, 예를 들어 1-5% 이상의 사람들에게서 나타나는 모든 변이는 이와 관련된 소량의 위험, 특히 자폐증이나 조현병과 같은 것에 대한 소량의 위험을 가져야 하며, 이는 한 사람의 평균 자녀 수를 상당히 감소시킵니다. 자녀 수를 줄이는 결과에 대해 많은 위험을 초래하는 일반적인 변종은 시간이 지남에 따라 인구에서 빠르게 밀려나거나 새로운 경우 공통점으로 올라갈 수 없습니다. 선택의 기본 기능입니다. 따라서 생식적으로 해로운 결과에 대한 일반적인 유전적 영향을 살펴볼 때 일반적인 변이의 영향은 작아야 하며, 일반적으로 상당히 드문 10% 결과에 대해 10% 미만의 승산비로 이루어져야 합니다. 이 시점까지, Anders Borglum과 공동 선두를 달리고있는 Psychiatric Genomics Consortion은 ASD에 대한 위험이있는 일반적인 유전 변이 인 약 <> 개의 스니핑을 확인했으며, 모호성은 결과 시트에 대한 관심 부족을 반영하지 않습니다. 조금 후에 설명하겠습니다. 따라서 결과와 연관시킬 수 있는 특정 공통 유전적 변이를 식별하는 것 외에도, 앞서 언급했듯이 게놈에 있는 수천 개의 변이 모두에 걸쳐 수행하는 총 위험량을 합산하여 개념적으로 전체 게놈에 분포된 공통 변이 위험의 총합인 다유전자 위험 점수를 산출할 수 있습니다. 다원성 위험은 ASD나 정신분열증과 같은 형질이나 현재 다른 복잡한 형질에 대해 진단적으로 사용할 수 있는 것이 아닙니다. 그러나 이는 사례와 통제 사이에 평균적인 이동이 있는 위험 유형입니다.

 

엘리스 로빈슨: 이 경우 빨간색 분포는 ASD 사례이고 자폐증에 대한 다유전자 위험이며 파란색 분포는 대조군이라고 상상할 수 있습니다. 그리고 이것은 실제로 약간 관대합니다. 실제로 이러한 곡선이 서로 더 가깝기 때문에 상당히 관대합니다. 그러나 총체적으로 누적 된 다 유전자 위험이 ASD 진단과 관련이 있음을 반영하는 변화가 있습니다. 따라서 이 71개의 유전자와 이질성과의 연관성을 시작으로 ASD에 대한 희귀 변이 또는 새로운 변이 위험에 대해 우리가 알고 있는 것 중 하나이자 우리가 오랫동안 알고 있는 것은 자폐증의 위험을 초래하는 강력한 작용 de novo 변이가 자폐증과 지적 장애 또는 자폐증 및 광범위한 신경 발달 장애를 나타내는 기타 현상이 있는 개인에게서 발견될 가능성이 더 높다는 것입니다. 지적 장애, 특정 유형의 간질 및 일반적인 글로벌 발달 지연이 자폐증 안팎에서 유전 증후군과 밀접한 관련이 있다는 점을 감안할 때 이는 놀라운 일이 아닙니다. 여기에 숫자를 넣기 위해 이 그래프의 x축에는 Simons Simplex라는 데이터 세트에 있는 사람들 그룹이 있는데, 이들은 예, 글로벌 발달 지연과 관련된 다른 표현형에 대해 서로 다른 설명을 가지고 있습니다. 따라서 제로 범주에 속하는 사람들은 자폐증이 있지만 제 시간에 걸었고 발작이 없었고 지적 장애가 없었습니다. 세 사람의 사람들은 자폐증과 그 세 가지 모두를 가지고 있습니다. 그리고 강력한 작용 de novo 변종의 비율이 여기에 표시됩니다.

 

엘리스 로빈슨: 따라서 ASD를 가지고 있고 글로벌 발달 지연의 세 가지 지표 중 어느 것도 가지고 있지 않은 사람들은 대조군의 약 10 배에 달하는 강력한 작용 de novo 돌연변이의 비율을 가지고 있습니다. 그러나 ASD와 전반적인 발달 지연 또는 신경 발달 장애의 하나 이상의 특징을 가진 사람들에게 올라가면 15-60 배 이상입니다. 따라서 이러한 종류의 강력한 작용 변이의 양이 증가함에 따라 각 범주에 속하는 변이체 유형, 특히 더 강력한 작용 변이를 가진 사람들의 범주에 속하는 개인이 증가하거나 변경되기 때문에 그 차이는 실제로 유전 구조의 구별을 과소 평가합니다. 그들이 가진 것들은 종종 더 나쁩니다. 그들은 더 많은 발달 영향을 미치고 진단적으로 반환 가능한 유전적 변이일 가능성이 더 큽니다. 그래서 이것은 제 친구인 Summer, Audrey 및 Stefan과 함께 진행 중인 작업에서 나온 것이며 성별을 추가하여 동일한 간단한 변수를 사용하여 ASD에 트리를 만들고 5%가 그들과 그들의 부모의 엑솜 시퀀싱에서 임상 유전적 결과를 받게 될 ASD를 가진 개인 그룹을 식별할 수 있습니다. 그리고 임상 시험에서 유전적 결과를 받을 확률이 5% 미만인 개인. 그리고 저는 지적 장애에 대해 일반적으로 사용되는 임상적 컷오프인 70 미만의 IQ 컷오프가 증가할 수 있기 때문에 <>% 미만이라고 말합니다. 예를 들어, 평균인지 능력이나 대학을 졸업 한 사람들을 사용할 수 있으며 그 수준은 반환 가능한 유전 결과의 비율 측면에서 계속 떨어질 것입니다.

 

엘리스 로빈슨: 그렇다면 ASD와 관련된 유전자 자체의 이질성은 어떨까요? 따라서 ASD 관련 유전자 목록의 이전 간행물과 마찬가지로 신경 통신 및 유전자 발현 조절은 ASD와 관련된 유전자 세트에 의해 가장 강력하게 연루되어 있습니다. 목록이 계속 확장되고 시퀀싱 노력과 지적 장애 및 정신 분열증이 계속 확장됨에 따라 유전자가 매우 일반적으로 글로벌 발달 지연이나 지적 장애를 일으키지 않으면서 자폐증의 위험을 유발할 수 있는 정도에서 기울기가 나타나기 시작했습니다. 따라서 이 목록에 있는 71개의 유전자 중 슬라이드에 대한 Mark Daley 덕분에 61개는 지적 장애와 관련이 있습니다. 그리고 이것은 매우 잘 확립 된 재산입니다. 그것은 ASD 관련 유전자에 대해 명백해진 최초의 것 중 하나입니다. 평균적으로, 그들은 지적 장애에 대한 유전 적 영향과 엄청나게 공유됩니다. 사실, 지금까지 대부분의 ASD 관련 유전자는 자폐증보다 지적 장애와 더 강한 연관성을 가지고 있습니다. 다른 말로 표현하자면, 지적 장애만으로 진단받은 사람들의 임상 그룹과 자폐증 진단을 받은 사람들을 비교해 보면, 주로 또는 독점적으로 지적 장애 진단을 받은 사람들의 유전자에서 파괴적인 변이를 볼 가능성이 더 높다는 것입니다.

 

엘리스 로빈슨: 매우 흥미롭게도, 최근에, 이 새로운 유전자 목록에서, 여러분은 또한 스키마 컨소시엄 분석에서 정신분열증과 관련된 유전자들과 우연히 예상했던 것보다 더 큰 겹침이 있음을 알 수 있습니다. 그리고 더 나아가, 지적 장애와 관련된 유전자들은, 지적 장애와 관련된 자폐증 관련 유전자와 정신분열증과 관련된 자폐증 관련 유전자는 우연히 예상했던 것보다 덜 겹치는데, 이는 우리가 표현형 특성 측면에서 ASD 관련 유전자를 구별할 수 있게 되었다는 것을 의미합니다. 그러나 우리는 또한 이러한 표현형 연관성과 매개 생물학의 특정 요소 사이의 관계를 이해하기 시작했습니다. 이 시점에서 가장 분명한 것은 지적 장애와 관련된 유전자가 평균적으로 태아기에 발현된다는 것입니다. 정신 분열증과 관련된 유전자는 평균적으로 출생 후 발현되며, 지적 또는 자폐증과 관련된 유전자는 평균적으로 중간에 발현됩니다. 이제 이것은 결코 Bins가 아니라 배포판입니다. 그리고 ASD 분포 내에서 지적 장애 및 자폐증과 관련될 가능성이 더 높은 유전자는 실제로 나중에 발현됩니다. 정신 분열증과 관련이있을 가능성이 더 높거나 지적 장애가없는 경우 자폐증과 관련 될 수있는 것은 평균적으로 나중에 표현됩니다. 그리고 이것은 하나의 특별한 예입니다. Gene GRIN2B는 지적 장애 및 자폐증과 관련이 있지만 정신 분열증과는 관련이 없습니다. 밀접하게 관련된 GRIN2A는 정신분열증과 관련이 있지만 자폐증과는 관련이 없습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 그들 사이의 주요 차이점은 GRIN2B는 태아기에는 NMDE 수용체 구성에 관여하지만 GRIN2A는 출생 후에 관여한다는 것입니다. 그리고 발현 시기와 시퀀싱 및 관련 유전자 목록을 조사할 수 있는 데이터 세트가 확장됨에 따라 향후 몇 년 동안 이 공간에서 더 많은 발견과 명확성이 나타날 것입니다. 예를 들어, 동등한 표현 타이밍에 대한 조건을 이해하는 것은 매우 유익한 공간이 될 수 있습니다. 특정 차이점은 무엇이며 유전자가 위험을 유발하는 방법 또는 위험을 유발하는 표현형은 무엇입니까? 단순히 유전자가 발현되는 것 이상으로 유전자를 구별하는 방법에 대해 우리는 무엇을 배우고 있습니까? 일반적인 변형은 어떻습니까? 간단히 요약하자면, ASD 연구에 대한 희귀 변이 연관성은 엄청나게 생산적이었습니다. 유전자 목록은 길다. 다운스트림 생물학에 대한 생산적인 연구가 진행되고 있습니다. 우리는 생물학적 메커니즘을 지명했으며 언젠가는 일반적인 변이를 가지고 거기에 도달하고 싶습니다. 그래서 2019년에 정신과 유전체학 컨소시엄의 자폐증 실무 그룹은 ASD에 대한 최초의 게놈 차원의 중요한 유전자좌를 식별하는 GWAS를 발표했습니다. 작은 효과의 이러한 일반적인 변이를 찾는 연구인 게놈 차원의 연관 연구의 경우, 제가 언급한 바에 따르면 활동의 변곡점에 도달하면 관련 유전자좌의 수가 급격히 증가하기 시작한다는 수학적 정리가 있습니다.

 

엘리스 로빈슨: 이 시점에서 우리는 ASD GWAS 반환의 변곡점과 관련될 샘플 크기에 도달했다고 생각하지 않습니다. 그러나 우리는 둘 다 전력이 부족하다고 설명할 수 있는 GWAS를 가지고 있는데, 이는 샘플이 충분하지 않다는 것을 의미하며, 현재 최대 약 30,000개의 사례와 30,000개의 대조군이 있다는 점을 감안할 때 이상하게 들릴 수 있습니다. 따라서 우리는 둘 다 전력이 부족한 GWAS를 가지고 있지만 성능이 떨어지는 GWAS도 가지고 있으며, 이는 예를 들어 정신분열증과 같은 다른 GWAS의 궤적을 감안할 때 예상할 수 있는 수익이 없다는 것을 의미합니다. 우리는 또한 결과의 안정성과 관련하여 몇 가지 지속적인 이상한 점이 있습니다. 따라서 게놈 차원의 연관성 연구를 수행 할 때, 실제로 관심있는 결과와 관련이없는 스니핑의 식별을 피하기 위해 백만 개의 독립적 인 테스트를 수정하는 상당히 징벌적인 다중 테스트 수정을 받게됩니다. 그리고 게놈 차원의 연관성 연구에 대한 통계적 접근은 매우 보수적이기 때문에, 예를 들어 크론병이나 정신분열증 또는 키에 대해 일반적으로 볼 수 있는 것은 일단 결과로 스니핑을 식별하면 그 중 많은 부분을 잃지 않는다는 것입니다. 이상적으로, 당신은 그들 중 어느 것도 잃지 않지만 그렇게 많이 잃지는 않습니다. 그것은 ASD에서 일어나는 것처럼 보이지 않습니다. 이것은 PGCASD 실무 그룹에서 나온 것으로, 다음 데이터 물결에 대한 미공개 진행 중인 분석입니다. 또 다른 10,000건의 덴마크 혈통을 소개하는 것만으로도 Broad의 원래 GWAS도 대부분 덴마크인이었습니다. 우리는 <>개의 새로운 유전자좌를 확인했습니다. 예이. 우리는 원래 <> 개 중 <> 개를 잃었습니다.

 

엘리스 로빈슨: 확실히 예가 아닙니다. 그리고 여기서 일어나는 방법론과 관련하여 이상한 점은 없는 것 같습니다. 그것은 거의 확실하게 이질성의 함수입니다. 그리고 그것에 대해 조금 이야기하자면, 많은 분들이 알고 계시겠지만, 지난 30년 동안 ASD로 진단되는 것에 엄청난 변화가 있었고 훨씬 더 일반적으로 할당되는 진단이 되었습니다. 그리고 이러한 변화는 실제로 유전 연구, 특히 시간이 지남에 따라 데이터를 집계하는 유전 연구 유형과 매우 관련이 있습니다. 90년대나 2000년대 초반에 자폐증 연구에 참여했던 사람들은, 유전자 분석 목적으로 대규모 수집이 실제로 시작되었을 때, 평균적으로 오늘날 연구로 확인된 사람들과는 상당히 다른 행동 및 인지적 프로필을 가지고 있었기 때문입니다. 예를 들어, Simons Foundation에서 자금을 지원하는 진행중인 SPARK 연구. 진행되고 있는 변화에 대한 직관과 완전히 일치하는 방식으로 데이터에서 이를 확인할 수 있습니다. 역학적 변화에 익숙하지 않은 분들을 위해 말씀드리자면, 지난 30년 동안 중증도 분포의 양쪽 꼬리에서 ASD 진단의 인플레이션이 있었습니다. 그러나 독립적 인 생활, 높은 IQ, 높은 교육 성취도에서의 인플레이션은 약 30 년 전에 자폐증으로 진단받은 사람들의 70-80 %가 지적 장애 기준을 충족 할 정도로 훨씬 더 큽니다.

 

엘리스 로빈슨: 미국, 영국 및 서유럽의 다른 지역에서는 지난 몇 년 동안 그 비율이 30 % 미만으로 떨어졌으며, 이는 인구 수준에서 평균적으로 ASD로 진단 된 것에 엄청난 변화입니다. 그리고 2021년에 진단된 ASD가 평균적으로 1990년에 진단된 평균 표현형과 유전적으로 동일하지 않은 한, 우리는 결과가 복제될 확률에 영향을 미치는 건물 컬렉션 전반에 걸친 변화를 보게 될 것입니다. 제가 많이 언급하고 많이 사용하는 두 가지 특정 컬렉션의 맥락에서, 앞서 언급했듯이 SFARI가 자금을 지원하는 경이로운 지속적인 활동인 SPARK 데이터 세트는 향후 몇 년 동안 ASD를 가진 50,000명 이상의 사람들로부터 데이터를 수집할 것입니다. 참여에 관심이 있는 경우 SFARI에 연락할 수 있습니다. SPARK 데이터 세트는 이전의 SFARI 자금 지원 노력과 여러 가지 방법으로 상당히 다릅니다. 그러나 그 중 두 개는 양쪽 꼬리의 인플레이션을 반영합니다. 따라서 SPARK는 유전 증후군 측면에서 SSC보다 무겁고, Simons Simplex Collection에는 제외 기준이 있었고 당시에는 매우 일반적이었기 때문입니다. 따라서 심각한 지적 장애, 심각한 발작 장애, 두개안면 이형성, 복잡한 의학적 합병증 등이 될 수 있는 증후군 특징을 가진 ASD를 가진 개인은 등록하지 않았습니다. 그러나 SPARK는 이러한 개인을 등록합니다. 따라서 SPARK에는 SSC 데이터 세트나 유사한 제외 기준이 있는 다른 데이터에서는 볼 수 없는 여러 유전 증후군이 있습니다.

 

엘리스 로빈슨: 다른 한편으로는 성인으로 독립적으로 생활하거나 부모에 의해 등록되어 학교에 다니고 있고 일반적인 학교에 다니며 잘하고 있는 자녀인 참가자의 수가 크게 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 그리고 이러한 두 가지 변화는 표현형 데이터를 통해 분명해질 뿐만 아니라 희귀 변이 데이터를 통해서도 분명해집니다. 그렇다면 이것이 게놈 차원의 연관 활동에 종사하는 사람에게 실제로 의미하는 바는 무엇입니까? 우리는 이것의 정량적 영향을 이해하기 위해 몇 가지 데이터 시뮬레이션을 수행했습니다. 예를 들어, 우리가 정신분열증에 대한 연구를 하고 있는데 정신분열증 진단을 받은 사람들과 정신분열증 진단을 받지 않은 사람들이 대조군이라고 상상해 보십시오. 그러나 정신 분열증의 경우 실제로 두 가지 현상이 진행되고 있습니다. 우리는 그들을 정신 분열증 A 정신 분열증 B라고 부를 것이며, 우리는 그것들을 표현형으로 구별 할 수 없습니다. 그래서 우리는 둘 다 정신 분열증이라고 불렀습니다. 그러나 실제로 이러한 것들은 서로 유전적 상관관계가 1 미만입니다. 1 미만은 평균적으로 게놈 전체의 유전 적 영향이 동일하지 않다는 것을 의미합니다. 그래서 우리는 하위 표현형을 숨긴 경우 유전적 위험 요소를 결과와 연관시키려고 할 때 그것이 얼마나 징벌적일 것인지에 대한 질문을 했습니다.

 

엘리스 로빈슨: 이 수치에 대해 자세히 설명하지 않고 대답은 진단 범주 내에서 표현형 이질성의 효과에 대한 대수적 한계가 있으며 그 대수적 한계는 우리가 구별할 수 없는 이러한 표현형 간의 평균 유전적 상관관계와 관련이 있다는 것입니다. 그리고 그것이 특정 장애에 어떤 영향을 미치는지 생각할 때, 우리가 유전적 상관관계라고 부르는 매우 높은 정신분열증과 같은 것에 대해 그 영향은 상당히 낮을 것입니다. 그리고 그 자체에 대한 유전적 상관관계에 의해, 제가 의미하는 바는 거대한 국제 정신분열증 유전학 노력에 기여한 많은 다른 코호트를 취하여 정신분열증과 코호트 0, 정신분열증과 코호트 9와 0 사이의 유전적 상관관계를 수행한다면 유전적 상관관계가 매우 높다는 것입니다. 지속적으로 95.0 이상이고 평균은 75.<> 이상입니다. 그런 식으로 정신 분열증은 정신 유전학의 빛나는 별입니다. 우리는 ASD와 그 수준의 내부 일관성을 가지고 있지 않습니다. 정신과 유전체학 컨소시엄 (Psychiatric Genomics Consortium)에 기여한 미국 샘플은 덴마크의 샘플과 약 <>.<>의 유전 적 상관 관계를 가지고 있으며, 이는 다양한 이질성의 근원을 반영 할 수 있습니다. 그러나 또한 ASD GWAS를 수행 할 때 발생할 수있는 실제 잠재적 문제는 지적 장애와 자폐증이 공통 변이 공간에서 유전 적 상관 관계가 <>이라는 것입니다.

 

엘리스 로빈슨: 그래서 저는 희귀 변이 공간에서 이 두 표현형과 관련된 개별 유전자, 특히 기능 상실 변이를 통해 연관될 수 있거나 연관되어 있는 유전자는 개별 유전자가 매우 겹친다고 언급했습니다. 그러나 이러한 표현형에 대한 일반적인 다유전자 영향은 적어도 현재 모델에서는 서로 관련이 없습니다. 그리고 어떤면에서, 그것은 인구의 인식에 대한 다 유전자 점수의 상대적 연관성을 감안할 때 특히 놀라운 일이 아닙니다. 따라서 지적 장애의 진단 범주의 일부는 다른 부분과 더 유전적이며, 대부분의 유전성은 경증 및 중등도의 지적 장애에 있습니다. 대부분의 경우 심각한 지적 장애는 역학적으로나 유전적으로 주로 산발적인 표현형입니다. 그러나 경증, 중등도의 지적 장애는 유전 적이면서 가족적입니다. 그리고 일반적인 변이 공간에서는 일반 인구 IQ 분포의 꼬리처럼 잘 작동합니다. 반면에 자폐증 다유전자 위험은 실제로 일반 인구의 IQ와 긍정적인 연관성이 있으며 이에 대해서는 나중에 조금 더 이야기하겠습니다. 그러나 그것은 매우 잘 복제되었으며 광범위하게 심문을 받았으며 실제로 사실입니다. 따라서 이 두 가지는 인지와 다른 연관성을 가지고 있으며 적어도 평균적으로 서로 연관성이 없습니다. 그리고 그것은 GWAS에 잠재적으로 엄청난 징벌을 가할 수 있는 상황입니다, 왜냐하면 시나리오는 아주 쉽게 상상할 수 있기 때문입니다, 특히 최소한의 표현형이 있는 대규모 레지스트리 기반 연구에서, 등록되는 많은 사람들 - 그리고 제 언어의 사상자를 용서해 주십시오 - 주로 지적 장애인 무언가를 가지고 있습니다. 예, 주로 지적 장애.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 ASG GWAS에 포함된 사례가 상당수 있는 경우, 이는 일반적인 유전적 변이를 ASD와 연관시키는 우리의 능력을 실제로 감소시킬 가능성이 있으며, 이는 Psychiatric Genomics Consortium 자폐증 그룹이 지적 장애 유무에 관계없이 ASD에 대한 연구를 추구하고 평균 유전적 영향을 비교하는 이유 중 하나입니다. 좋아,이 관찰로 돌아가서, 우리는 ASD에 대한 일반적이고 희귀 한 유전 적 위험이인지에 반대되는 평균 영향을 미친다는 것을 알아 챘다. 그리고 이것은 ASD로 진단받은 사람들과 일반 인구 모두에게 해당됩니다. 따라서 ASD를 가진 사람들의 경우, 제가 언급했듯이 지적 장애에 대한 기준을 충족하는 사람들은 강력한 연기 드 노보 변이의 비율이 더 높습니다. 일반 인구와 자폐증이 없는 사람들도 마찬가지입니다. 강한 연기 또는 동일한 유형의 강한 연기 유전적 사건은 지적 장애 및 낮은 IQ와 관련이 있습니다. ASD를 가진 사람들의 경우, 자폐증이나 유 전적으로 상관 관계가있는 형질 또는 교육 성취도가 높을수록 IQ가 높아집니다. 그리고 그것은 일반 인구와 자폐증이 없는 사람들에게도 해당됩니다. 그래서 최근에 우리는 ASD와 관련된 공통 변이와 희귀 변이 사이의 잠재적 관계 측면에서 이것이 무엇을 의미하는지 알아 내려고 노력했습니다. 우리는 ASD 위험에 대한 게놈 전체의 공통 변이 영향을 분할하고 특정 방법 또는 게놈의 특정 부분 내에서 보다 구체적으로 볼 수 있는 방법을 개발하고 있습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 이 경우, 제 연구실의 매우 재능 있는 박사 과정 학생인 Dan Winer, MDPhD 학생은 기능 변이의 상실을 통해 ASD 및 지적 장애와 관련된 이러한 유전자 내에 구체적으로 존재하는 자폐증 위험에 대한 일반적인 다원적 영향을 조사했습니다. 그리고 그가 발견 한 것은 그 유전자에 살고있는 ASD에 대한 일반적인 다 유전자 위험이 IQ와 긍정적으로 연관되어 있고 교육 성취와 긍정적으로 연관되어 있다는 것입니다. 즉, 예, 해당 유전자에는 공통 및 변이 위험의 공동 국소화가 있습니다. 그러나 적어도 우리의 현재 분석에서, 그것은 불균형적으로 공동 국소화된 것으로 보이지 않으며 사람들이 계속 조사할 미스터리인 인지와 반대되는 표현형 방향으로 작동하는 것으로 보입니다. 그래. ASD의 이질성의 또 다른 영역은 섹스입니다. 따라서 남성이 진단되거나 소년과 남성이 소녀와 여성보다 약 3-4 배 더 자주 ASD로 진단됩니다. 그리고 ASD 진단을위한 여러 종류의 위험 요소에 대한 여성 보호 효과가 오랫동안 가설되었습니다. 그리고 그 아이디어는 희귀 한 변이에 대한 연구에 의해 뒷받침되었습니다. 따라서 남성과 여성의 ASD 사례를 비교하면 여성의 사례가 평균적으로 더 높은 비율을 보이며, 강한 연기 비율과 드문 새로운 변이의 약 두 배를 보이며, 이는 당신이 소녀라면 같은 장소에 도달하기 위해 더 많은 위험이 필요하다는 생각을 뒷받침합니다.

 

엘리스 로빈슨: 성별과 일반적인 변이 사이의 관계는 명확하지 않습니다. 그리고 우리는 최근에 제가 여기서 보여준 것, 특히 외부 코호트의 데이터를 사용하여 SPARK와 SSC 모두에서 관찰한 것에 놀랐습니다., 그 코호트에서 자폐증이 있는 kidos의 엄마는 평균적으로 아빠보다 더 높은 다원적 위험, ASD에 대한 더 높은 다원성 위험. 그래서 그들은 그 아이들의 아버지보다 더 많은 다유전자 위험을 안고 있습니다. 그리고 이것은 확인의 기능으로만 일어날 수 있는 것입니다. 일반 인구에서는 키와 같은 매우 성별이 다른 표현형의 경우에도 상염색체 다유전자 위험에는 남성과 여성의 차이가 없습니다. 따라서 이것은 확인의 함수로만 발생할 수 있습니다. 그리고 이 경우, 가능한 기여 요인은 자폐증 진단을 받은 자녀가 있는 가족을 연구 조사에 모집할 때 일반 인구보다 가족에서 ASD에 대한 유전적 위험이 평균적으로 더 높은 가족을 모집하는 A이며 그 기대는 여기에서 충족됩니다. 다음은 자폐증에 대한 다유전자 위험에 대한 일반 인구 평균입니다. 다음은 ASD를 가진 아이들의 평균 수준이고 다음은 부모의 평균 수준입니다. 그래서 변화가 있다는 점에서 기대할 수 있는 것입니다. 그러나 부모가 자녀와 50%의 유전적 상관관계를 가지고 있기 때문에 아빠가 있는 곳에 변화가 있을 것으로 예상합니다. 따라서 예상대로 아빠가 차이를 나눌 것이라고 추측 할 수 있습니다. 그러나 엄마도 마찬가지라고 추측할 수 있으며, 대신 어머니는 아버지보다 일반 인구에서 50% 더 많이 벗어납니다.

 

엘리스 로빈슨: 따라서 이것은 우리에게 기여할 가능성이 있는 두 번째 확인 기준, 특히 이러한 연구에서 부모는 일반적으로 영향을 받지 않아야 한다는 것입니다. Simons Simplex와 같은 일부 연구에서는 실제로 진단과 집계 된 자폐증과 같은 특성 모두에 대해 음성을 선별하고 있습니다. 따라서 이것이 시사하는 바는 여성이 ASD 진단에 대한 증상 기준을 충족시키지 않고도 ASD에 대한 더 많은 위험을 감당할 수 있다는 것입니다. 그리고 많은 사람들이 말하듯이 적어도 두 가지 일이 진행되고 있지만 정확한 메커니즘은 완전히 불분명합니다. 여성이되는 것과 관련된 일반적인 종류의 신경 발달 장애로부터 보호받을 수 있습니다. 또한 남성과 여성 간의 사회적 의사 소통 어려움의 표현에는 잠재적으로 평균적인 차이가 있습니다. 그리고 이 두 가지 가능성을 모두 살펴보기 위한 많은 연구가 진행 중입니다. 경우에 따라 어떻게 생겼습니까? 시간이 지나면 빨리 가겠습니다. 또한 여성 보호 효과와 일치하여, 우리는 자폐증에 대한 다원적 위험이 다른 경우에 얼마나 많이 발생하는지 단계적으로 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 그리고 여기에 네 개의 점이 있는 이유는 남성과 여성이 모두 있기 때문입니다. 그러나 우리는 남성과 여성을 강력한 연기 de novo 변종을 가진 사람들과 강한 연기 de novo 변종을 가지고 있지 않은 사람들로 나누었습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 사례에 의해 운반되는 일반적인 다원적 위험의 증가는 강력한 연기 de novo 변종을 가지고 있지 않고 소녀인 소녀들이 평균적으로 진단 기준을 충족하기 위해 채워야 할 가장 많은 공간을 가지고 있는 채워야 할 책임 공간의 양과 일치하며, 채워야 할 가장 작은 공간은 강한 연기 de novo 변종을 가진 소년들에 의해 채워질 것입니다. 마지막으로 NeuroDev의 기쁨에 대해 조금 이야기하겠습니다. NeuroDev는 제가 참여하게 된 것을 매우 행운으로 생각하는 지속적인 데이터 수집 노력입니다. 이 시점까지 주로 자금 조달 이유와 능력상의 이유로 신경 정신과 및 기타 결과에 대한 대부분의 유전 연구는 미국과 유럽의 유럽 조상 집단에서 수행되어 과학적 가치와 다운 스트림 사회 정의의 문제를 야기합니다. 그리고 NeuroDev는 주로 비유럽계 혈통의 사람들로부터 데이터를 수집하도록 설계된 많은 진행 중인 프로젝트 중 하나입니다. 그리고 NeuroDev는 현재 케냐의 두 곳, 나이로비, 케냐 남동부 해안의 시골 지역인 칼리파, 그리고 케이프타운의 다른 사이트에서 지적 장애와 ASD를 구체적으로 목표로 삼고 있습니다. 그리고 작년 한 해 동안 COVID로 인해 일부 파괴가 있었지만 NeuroDev는 현재 거의 2,000 명의 개인, 총 2,000 명의 참가자로부터 데이터를 수집했으며 희귀 질환 진단 및 결과 반환을 포함하여 사례에 대한 상세한 유전자 분석을 시작했습니다.

 

엘리스 로빈슨: 우리는 또한 약 99시간 분량의 인지, 행동 및 의료 데이터를 수집하고 있으며, 이 모든 데이터는 연구가 끝나면 NNH를 통해 공개될 예정이며, 해당 데이터로 관련 유전자형과 표현형 분석을 수행한 다음 참조 패널에 기여할 수 있는 많은 수의 대조군 샘플을 비판적으로 수집합니다. 유전자 참조 패널은 평균적으로 인간 게놈에서 어떤 종류의 "규범적 변이"가 어떻게 생겼는지에 대한 감각을 얻기 위해 일반적으로 발달하는 사람들의 유전 데이터입니다. 그리고 특히 의학 유전학의 경우, 참조 패널은 매우 중요한데, 그 이유는 우리가 어떤 것이 유해한지 또는 어떤 변이가 유해한지 식별할 수 있는 이유 중 하나는 기본적으로 참조 패널에 존재하지 않기 때문입니다. 변이가 매우, 매우 나쁘다면, 심각한 증후군 멘델 표현형을 생성한다면, 일반적으로 발달하는 사람들에게서 거의 볼 수 없어야하기 때문입니다. 그리고 아프리카 개인은 유럽 조상 개인이나 다른 많은 그룹 또는 인간 그룹보다 게놈에서 훨씬 더 많은 유전적 변이를 가지고 있기 때문에, 단순히 그들이 가장 오래된 인간 그룹이기 때문에, 유럽 게놈에 존재하지 않는 아프리카 게놈에는 완벽하게 규범적이고 양성적인 변이가 있으며, 이는 아프리카 조상 또는 비유럽 조상의 사람들을 더 광범위하게 진단하려는 의학적 유전적 노력을 더 어렵게 만듭니다. 그래서 지금까지 COVID가 일시 중지되면서 우리는 먼저 <>개의 트리오에 시퀀싱 노력을 집중했습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그리고 남아프리카에서 분석한 75개의 트리오 중 거의 20%에서 인과 유전자를 확인할 수 있었습니다. 그리고 케냐에서 다시 말하지만, 이것은 작은 표본이지만 약 40%는 이 케냐 표본이 주로 지적 장애인 표본에 대해 예상되는 비율입니다. 남아프리카 공화국의 표본은 주로 자폐증이지만 심각한 자폐증입니다. 그리고 NeuroDev의 독특한 점 중 하나는 유전적 측면뿐만 아니라 다른 커뮤니티와 다른 문화에서, 전 세계뿐만 아니라 미국 내에서도, 이 경우 케냐와 남아프리카에서 평균적으로 확인된 자폐증의 유형이 약 30년 전에 미국에서 확인된 것과 훨씬 더 유사하다는 사실입니다. 평균적으로 훨씬 더 심각합니다. 그리고 이것은 확실히 케이프타운보다 케냐의 시골 지역인 칼리파 카운티의 경우입니다. 그러나 동시에 [Cursi Donnel?], 남아프리카 PI의 클리닉에는 확인해야 할 공식 및 비공식 심각도 임계값이 모두 있습니다. 그리고 우리는 주로 그 클리닉에서 모집하기 때문에 지적 장애가 있든 없든 행동적으로 심각한 자폐증을 주로 모집하고 있습니다. 그리고 ASD 이질성에 대해 말할 때, 우리가 발견 한 상당히 낮은 증후군 비율은 행동 적으로 심각한 자폐증 또는 매우 손상된 형태의 자폐증이 유전 적으로 증후군 자폐증과 반드시 같은 것은 아니라는 것을 상기시켜줍니다.

 

엘리스 로빈슨: NeuroDev의 또 다른 즐거움은 Broad의 동료들이 만든 Matchmaker Exchange라는 임상 유전학 프로그램에 참여할 수 있다는 것입니다. Matchmaker Exchange에 14명의 후보자를 제출했습니다. 그것은 기본적으로 처음 거의 10개의 NeuroDev 트리오에서 아이들의 차이이며, 인과관계일 가능성이 있지만 확실하지 않은 변종입니다. 그렇게 말할 만큼 강력한 문헌 기반이나 임상 유전적 기반이 없었습니다. 하지만 Matchmaker Exchange에 제출할 수 있으며 전 세계의 다른 임상 유전학자와 유전 연구자들도 제출하고 있습니다.-이 변이가 중요한지는 모르겠지만 사건에 대한 상대적인 표현형 데이터와 함께 일종의 유전 데이터가 궁금해 보입니다. 그리고 이를 통해 우리는 이미 새로운 유전 증후군에 대한 설명을 연구하는 3개 그룹과 연결되었습니다. 그래서 팀은 진행 중인 모든 출판물에 대해 협력하고 있습니다. 그리고 그것으로 우리는 45시 <>분에 있다고 생각합니다. 그래서 그 아름다운 작업을 해준 제 연구실의 보라색 옷을 입은 사람들, 제가 그들의 연구를 공유할 수 있게 해준 자폐증 시퀀싱 컨소시엄, 그리고 많은 훌륭한 협력자들에게 정말 감사합니다.

 

알렉산더 덴커 : 정말 고맙습니다, 로빈슨 박사님. 그래서 많은 질문이 들어오고 있습니다. 그래서 나는 그것들을 결합하고 극복하기 위해 최선을 다할 것입니다. 첫 번째 질문 중 하나는 조금 돌아가서 지적 장애와 자폐증을 구분하는 기준과 이러한 항목을 구문 분석하는 방법에 대해 자세히 말씀해 주시겠습니까?

 

엘리스 로빈슨: 글쎄요. 따라서 둘 사이에는 평균적으로 매우 큰 표현형 차이가 있습니다. 따라서 지적 장애는 역사적으로 주로 인구 평균보다 2 표준 편차 이상 낮은 IQ 측정인지 능력에 의해 정의되었습니다. 임상적으로 일반적으로 다양한 것을 통해 확인됩니다. 여기에는 글로벌 개발 지연이 포함될 수 있습니다. 예를 들어, 아주 어린 아이는 앉지 않고, 걷지 않고, 표준 이정표를 충족하지 못하기 때문에 글로벌 지연으로 진단받을 수 있습니다. 그러나 고전적으로 지적 장애는 일반 인구 평균보다 낮은 표준 편차로 측정된 인지를 의미합니다. 인지와 자폐증은 매우 낮은 것부터 매우 높은 것까지 다양합니다. ASD의 진단 기준은 사회적, 의사 소통 및 행동입니다. 그들은 내재적 인인지 요소를 가지고 있지 않지만 ASD와 관련된 사회적, 행동 적 및 의사 소통 표현형은 곡선의 중간에 IQ를 측정 한 사람들보다 지적 장애가있는 사람들에게서 더 흔하게 발견됩니다.

 

알렉산더 덴커 : 감사합니다. 다양한 희귀하고 일반적인 ASD 위험 조합을 ASD, 인지 특징뿐만 아니라 관련 정신병리와 같은 임상 표현형에 매핑하는 것에 대해 어떻게 생각하십니까? 그리고 구색 교배가 일반적이거나 희귀한 위험 조합으로 풍부하다면 임상적 중요성을 높일 수 있습니다.

 

엘리스 로빈슨: 그래서 저는 유전자형과 표현형의 매핑에 대한 첫 번째 부분이라고 생각하는데, 구체적인 것은 거의 없을 것이라고 생각합니다. 그래서 저는 우리가 자폐증의 위험을 초래하거나 정신 분열증의 위험을 초래하는 많은 유전자를 찾을 것이라고 믿지 않습니다. 그리고 지금까지 우리는 그것이 전혀 일반적일 것이라는 증거를 찾지 못했습니다. 우리가 무한한 표본 크기를 가졌다면, 모든 신경 정신과 적 관련 유전자에 대해 어느 정도의 비특이성이 확인 될 것이라고 생각합니다. 즉, 나는 당신이 원한다면 표현형 친화력의 평균 차이를 계속 식별할 것이라고 생각합니다. 예를 들어, 자폐증 내에서 정신 분열증에 대한 위험을 유발할 가능성이 더 높은 ASD에 대한 위험을 유발하는 유전자와 정신 분열증에 대한 위험을 유발할 가능성이 높지 않은 유전자를 더 잘 명확히 할 수 있습니다. 다시 말하지만, 특이성이 있을 것이라고 말하는 것은 아니지만 유전자에 대한 다양한 평균 표현형 선호도를 제시할 수 있을 것이며 이러한 다양한 평균 선호도가 생물학과 연결될 때 매우 유익할 수 있다고 생각합니다. 구색 짝짓기에 관해서는 공통점과 희귀 부분을 이해했는지 잘 모르겠습니다. 이 시점에서 ASD 및 지적 장애와 관련된 희귀 변이의 대다수는 새로운 것, 즉 유전되지 않기 때문에 우리는 일반적으로 구색 짝짓기에 관해서는 희귀에 대해 많이 생각하지 않습니다. 그러나 일반적인 변형에 관해서는 실제로 알지 못합니다.

 

엘리스 로빈슨: 우리는 게놈 전반에 걸쳐 의미 있는 유전적 수준에서 자폐증과 같은 특성에 대해 그것이 어느 정도 발생하고 있는지 명확하게 이해하지 못합니다. 그리고 그것이 표현형이나 유전적 구조에 대한 이해에 얼마나 영향을 미칠지입니다.

 

알렉산더 덴커 : 여성이 더 많은 유전적 위험을 감수할 수 있다는 가설에 내포된 유전자 환경 효과를 파악하기 위한 연구를 어떻게 설계할 수 있다고 생각하십니까? 당신이 언급했듯이 많은 여성의 사회화는 종종 다르고 보호 효과를 내기 때문입니다.

 

엘리스 로빈슨: 좋은 질문이에요. 다시 말하지만, 여기에는 확실하지 않습니다. 적어도 두 가지 다른 일이 진행되고 있다고 생각하는 이유에 대해 조금 더 설명할 수 있습니다. 첫 번째, 발달 장애의 위험을 초래하는 모든 종류의 발달 장애 및 유전 적 위험 요인에 걸쳐, 여성, 심지어 대조군에서도 일반적으로 관찰되는 탄력성이 있습니다. 그리고 일반 인구에서는 남성 대조군에 비해 여성 대조군에서 희귀 한 변이를 생성하는 특정 종류의 지적 장애 위험이 더 높거나 더 높은 비율을 볼 수 있습니다. 그래서 우리가 여성이되는 것과 관련하여 이해하지 못하는 일종의 신경 발달 탄력성이있는 것 같습니다. 그것이 ASD에서 일어나는 전부이든, 아니면 지적 장애보다 ASD에서 성비가 훨씬 더 크기 때문이라고 생각하지 않습니다. 그러나 우리는 표현형이 행동 적으로 표현 될 수있는 방법의 차이에 비해 생물학적 보호 효과가 얼마나 많은지 알지 못합니다.

 

알렉산더 덴커 : 감사합니다. 시청자 중 한 명은 새로운 연구에 따르면 ASD가없는 개인의 SPARK 유전자가 지적 기능을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그것은 큰 영향을 미치는 ASD 관련 유전자조차도 지적 장애에 기여한다는 것을 의미하지 않습니까?

 

엘리스 로빈슨: 그렇습니다. 따라서 희귀 변이체를 통해 주로 연관되는 ASD 관련 유전자, 한 사본의 기능을 제거하는 새로운 변이체는 사례와 일반 인구 모두에서 평균적으로 지적 장애와 압도적으로 관련이 있습니다. GWAS에서 연구한 일반적인 다유전자 온화한 게놈 전체에 영향을 미치는 것은 사례와 일반 인구 모두에서 더 높은 IQ와 관련이 있습니다. 그러나 예, ASD와 관련된 희귀 변이의 보균자가되는 것은 ASD로 진단되지 않았거나 지적 장애로 확인되지 않았더라도 평균적으로인지에 부정적인 영향을 미칩니다.

 

알렉산더 덴커 : 그래서 다음 질문은 Kristen Gottrie가 이것이 대답 할 수 있는지 확실하지 않다고 언급하면서 시작됩니다. 그래서 이런 질문을 해서 제가 중재자로서 끔찍한 일을 하고 있는지 모르겠습니다. 어쨌든, 당신은 GRIN2B가 출생 전 신경 수용체 복합체의 일부이며 지적 장애와 관련이 있다고 언급했습니다. GRIN2B의 모방이 부적절한 뇌 발달을 초래하고 이것이 출생 후 개인에게 발현되는 GRIN2A에 대한 치료가 있을 수 있는 일종의 기회를 허용한다고 생각하십니까? 그리고 이러한 새로운 돌연변이를 수정하고 이러한 개인의 삶을 개선할 가능성이 있다고 생각하십니까? 나는 이것의 많은 부분이 꽤 많은 추측을 필요로한다고 생각한다.

 

엘리스 로빈슨: 오, 우리는 전혀 모릅니다. 사실, 조쉬와 나는 만나기 직전에 바로 그 주제에 대해 이야기하고있었습니다. 그리고 분명히 그것은 엄청난 관심의 영역입니다. 누군가가 개입할 수 있다면, 그것이 의미 있고 효과적이려면 얼마나 일찍 해야 하며, 그것은 유전 증후군의 유형에 따라 다르며, 그 증후군이 명백해질 때 평균을 기준으로 얼마나 일찍 개입해야 하는지 추측할 수 있습니까? 그러나 유전자 개입 고려 사항의 다음 단계에서는 매우 중요한 질문입니다.

 

알렉산더 덴커 : ASD의 표현형 이질성을 감안할 때 ASD 연구에서 사례 제어 GWAS와 달리 특성 기반 GWAS의 미래가 있다고 생각하십니까?

 

엘리스 로빈슨: 그런 일들이 많이 있고 지금도 계속되고 있습니다. 그리고 RDoC로 알려진 NIMH 이니셔티브 전체가 최근에 바로 그 질문에 대해 지적으로 활발한 토론을 한 것에 초점을 맞추고 있습니다. 간단히 말해서, 일부 장애의 특성은 다른 장애보다 해당 특성 분포의 꼬리에 존재할 수 있는 진단과 유전적으로 더 관련이 있습니다. 따라서 ADHD는 일반 인구에서 ADHD 관련 특성의 진단과 정량적 분포 사이에 매우 강한 유전 적 상관 관계가 있습니다. 자폐증에서는 꽤 성공하거나 놓칩니다. 어린 아이들에게서 평가된 자폐 특성을 살펴보면 약 30-40%이지만 자폐증 특성이 나이든 청소년과 성인에게 사용되기 때문에 급격히 떨어지며, 이는 대부분 측정을 반영할 가능성이 높습니다. 그리고 특성 척도를 사용하는 데 따르는 문제는 어떤 면에서는 엄청난 이점이 있으며 저는 확실히 근본적인 연속체를 믿지만 적어도 키나 몸무게 등을 측정하는 것이 얼마나 쉬운지에 비해 어렵다면 행동 변화의 정량적 특성을 측정하는 것이 정말 어렵다는 점에서 현실주의자이기도 합니다. 측정하기 어려운 것들이 있습니다.

 

알렉산더 덴커 : 감사합니다. 한 가지만 더 질문할 시간이 있는 것 같아요. 그래서 나는 그들을 살펴보고 있습니다. ASD에 대해 제시 한 유전자 중 지적 장애가 아닌 ASD와 만 설득력있게 연관되어 있다고 생각하십니까?

 

엘리스 로빈슨: 아니 아니요. 현재 표본 크기로는 그렇게 말할 수 없다고 생각합니다. 다시 말하지만, 현재 지구상에 존재하는 인간의 수를 넘어 표본 크기를 무한히 확장한다면 통계적 명확성을 통해 지적 장애와의 평균 상호 관계 측면에서 정의 가능한 빈에있는 ASD와 관련된 유전자를 식별 할 수있을 것입니다. 그러나 나는 우리가 무한한 표본 크기의 맥락에서 자폐증과 관련된 유전자를 볼 수 있는 특이성 수준에 도달할 것이라고 생각하지 않습니다. 즉, 우리는 무한한 표본 크기에 도달하지 않을 것이기 때문에 내가 틀렸다는 것을 증명할 수 없다고 생각합니다. 그래서 그것은 단지 추측일 뿐입니다.

 

알렉산더 덴커 : 그래. 오늘 우리와 함께하고 전문 지식을 제공해 주셔서 감사합니다. 그리고 참석해주신 모든 분들께 감사드립니다. 다음 NIMH 혁신 연사 시리즈 강연에서 뵙기를 기대합니다. 정말 고마워요.