100년 이상 동안 과학자들은 알츠하이머병을 일으키는 원인을 알아내는 데 전념해 왔습니다. 1906년에 한 사례를 처음 기술한 독일의 정신과 의사이자 신경병리학자인 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)의 이름을 딴 이 신경퇴행성 질환은 노인 치매의 가장 흔한 원인이며 선진국에서는 주요 사망 원인입니다. 이 질병의 특징은 뇌의 두 가지 비정상적인 구조를 포함합니다. 아밀로이드 베타 펩타이드라고 하는 짧은 단백질 조각으로 만들어진 플라크와 많이 변형된 일반 뇌 단백질 타우의 엉킴입니다.

일부 연구자들은 두 구조(아밀로이드 플라크 또는 타우 엉킴) 중 어느 것이 더 중요한지에 대해 토론했지만 Li Gan은 편을 들기를 거부했습니다. “알츠하이머병의 정의에는 아밀로이드 플라크와 신경원섬유 엉킴이 포함되므로 정의상 둘 다 중요합니다. Weill Cornell Medicine의 Feil Family Brain and Mind Research Institute의 질병.

Gan의 연구실에서 이루어진 주요 혁신은 이제 질병에 대한 우리의 이해를 변화시키고 있습니다.

신경 퇴화의 타우

질병 정의 외에도 Gan은 알츠하이머병 발병기전에서 베타-아밀로이드 플라크와 타우 엉킴 모두에 대한 중요한 역할을 지원하는 많은 연구 기관을 지적합니다. 베타-아밀로이드 펩티드의 공급원인 아밀로이드 전구체 단백질 유전자의 돌연변이는 질병 발병 위험을 높입니다. 한편, 뇌 영상 스캔은 타우 엉킴의 축적이 환자의 인지 저하와 직접적인 관련이 있음을 보여줍니다.

Gan은 "타우 병리는 아밀로이드로 인해 발생하거나 아밀로이드의 하류일 수 있습니다. 즉, 아밀로이드가 높을 때 타우 병리를 촉진하거나 악화시킬 수 있습니다. "저는 타우를 거의 사형 집행인처럼 봅니다."라고 덧붙였습니다.

그러나 그것은 tau가 도적질하는 경우에만 해당됩니다. 건강한 뇌에서는 뉴런 내의 구조 단백질과 정상적인 활동을 유지하는 데 도움이 됩니다. 유지 보수 작업자에서 집행자로의 변형은 단백질의 화학적 변화에서 비롯됩니다.

연구원들은 병리학적 엉킴의 타우가 정상적인 타우보다 더 많은 인산염 분자로 장식되어 있다는 사실을 오래 전부터 알고 있었으며, 그 변화가 광범위한 연구의 초점이 되어 왔습니다. 하지만 인산화의 차이만으로는 타우 활동의 전체 변화 스펙트럼을 설명할 수 없는 것 같습니다.

알츠하이머병의 배양 세포 모델을 사용하여 Gan의 연구실은 타우의 중요한 추가 변형, 즉 단백질의 특정 아미노산에 대한 아세틸 그룹의 부착을 발견했습니다. "아세틸화는 생화학적 수준에서 단백질-단백질 상호작용을 변화시킬 것이며 특히 잘못 접힌 경우 타우가 분해되는 것을 방지할 것입니다."라고 Gan은 말합니다. 다른 그룹의 후속 연구에서는 알츠하이머병 환자의 뇌에 있는 병리학적 타우 엉킴이 실제로 다량의 아세틸화 타우를 함유하고 있음을 확인했습니다.

단백질은 종종 세포 내에서 생산되는 동안 또는 후속 변형의 결과로 올바른 모양으로 접히지 못합니다. 일반적으로 세포의 정교한 센서 네트워크와 체크포인트는 이러한 잘못 접힌 단백질을 감지하고 폐기 시스템으로 보내는 화학 플래그를 부착합니다. Gan이 타우에서 발견한 아세틸 그룹은 이 과정을 차단하는 일종의 갑옷을 형성합니다. 결과적으로 표시되고 분해되어야 하는 결함이 있는 타우 단백질이 대신 지속되고 비정상적인 상호 작용으로 인해 치명적인 엉킴이 축적될 수 있습니다.

"이러한 종류의 플랫폼을 사용하면 인간 뉴런과 인간 미세아교세포에서 기능적 유전체학을 수행할 수 있습니다."

미래로 귀환

알츠하이머병을 치료하는 새로운 방법을 식별하는 데 필수적인 이러한 상세한 기계론적 통찰력은 얻기 어려웠습니다. 동물 모델은 인간의 질병과 완벽하게 상관관계가 없으며 인간의 경우 상태가 발전하는 데 수십 년이 걸리며 환자가 사망한 후에야 자세히 분석할 수 있습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 Gan의 실험실은 인간 줄기 세포를 사용하여 페트리 접시에서 다양한 질병 상태를 복제하는 세 번째 접근 방식을 개척했습니다.

유도만능줄기세포라고 불리는 이러한 세포로 작업하는 표준 접근법은 환자로부터 피부 세포와 같은 일반 세포를 분리한 다음 특정 성장 인자로 치료하여 초기 발달 상태로 되돌리는 것입니다. 발달 시계를 되감은 후 과학자들은 세포가 뉴런과 같은 다른 유형의 조직으로 발달하도록 유도하기 위해 다른 성장 인자 세트를 사용하여 다른 타임라인에서 시계를 진행할 수 있습니다. 그들은 여전히 ​​환자의 게놈을 가지고 있

기 때문에 줄기 세포 유래 조직은 환자가 가질 수 있는 모든 유전적 조건을 요약할 수 있습니다.

줄기 세포 유래 뉴런은 기본적으로 환자 자신의 뉴런을 복제한 것으로 조사자는 이를 가까이에서 연구할 수 있습니다. 

불행하게도, 알츠하이머병에 기여하는 동일한 유전자 돌연변이는 또한 줄기 세포로부터의 정상적인 신경 세포 분화를 방해할 수 있습니다. "때때로 분화는 그러한 돌연변이에 의해 영향을 받을 것이므로 결과를 혼란스럽게 합니다."라고 Gan은 말합니다.

"우리는 방정식에서 추측을 없애고 싶었기 때문에 우리가 하는 방법은 [항생제] 독시사이클린에 의해 구동되는 줄기 세포에 전사 인자를 넣는 것입니다. 그래서 우리가 독시사이클린을 추가하기만 하면 모든 세포는 짧은 시간 동안 운명 결정 요인을 표현하고 돌연변이에 관계없이 동일한 뉴런 유형이 될 것입니다.”라고 Gan은 말합니다.

이 접근 방식의 효율성과 일관성 덕분에 연구소는 또 다른 신기술인 CRISPR 유전자 편집 시스템을 채택할 수 있었습니다. CRISPR을 통해 Gan과 그녀의 동료들은 세포 유형의 각 유전자를 체계적으로 비활성화하여 어떤 영향을 미치는지 확인할 수 있습니다. "이러한 종류의 플랫폼을 사용하면 인간 뉴런과 인간 미세아교세포에서 기능적 유전체학을 수행할 수 있습니다."라고 Gan은 말합니다.

섬세한 균형

뇌의 주요 면역 세포인 미세아교세포는 신경 변성 질환을 연구하는 연구실에서 이상한 초점처럼 보일 수 있습니다. 

그러나 Gan과 다른 분야의 연구 결과는 알츠하이머 병 발병의 중요한 구성 요소로서 면역 체계를 점점 더 지적하고 있습니다.

"아밀로이드 침착은 인지 기능이 저하되기 수십 년 전에 발생합니다."라고 Gan은 말합니다. 타우가 신경원섬유 엉킴에 축적되는 질병의 후기 단계에서도 환자가 어떤 증상을 나타내기 전에 몇 년 동안 지속될 수 있습니다. “그래서 제 연구실의 주요 질문 중 하나는 스위치가 무엇인지 이해하는 것입니다. 뇌가 병리학적 축적을 처리할 수 있지만 여전히 정상적으로 기능하는 것에서 정상적으로 기능하지 못하는 이유는 무엇입니까?”

면역 체계의 주요 임무는 실제 또는 인지된 침입자로부터 방어하고 신체를 항상성 상태의 안정적인 상태로 되돌리는 것입니다. Gan과 그녀의 공동 연구자들의 최근 결과에 따르면 알츠하이머 병의 말기 단계에서 정확히 분해되는 것입니다. 처음에는 질병이 진행됨에 따라 면역 체계가 아밀로이드 플라크와 타우 엉킴의 축적에 적응합니다. 그런 다음 결국 질병의 후기 단계에서 선천적 면역 체계가 과잉 반응하여 뉴런이 파괴됩니다.

Gan은 바이러스에 대한 신체의 주요 방어 체계 중 하나인 인터페론 반응 시스템에 문제가 있음을 추적했습니다. 알츠하이머병에서 손상된 세포의 세포질로 방출된 DNA 조각은 바이러스 게놈을 침입한 것으로 오인되어 인터페론 반응을 촉발하고 뉴런을 파괴하는 미세아교세포 난동을 일으킵니다.

"이 항바이러스 과잉 활성화를 어떻게든 억제할 수 있다면 인지 탄력성을 향상시킬 수 있습니다."라고 Gan은 말합니다.

항상성에서 신경변성으로의 전환을 방지함으로써 그러한 접근법은 플라크와 엉킴이 많은 환자의 인지 저하를 지연시키거나 멈출 수 있습니다. 그녀의 팀은 현재 이상적으로는 소분자 약물을 사용하여 이를 수행하는 방법을 조사하고 있습니다. 그녀는 "이것은 잠재적으로 우리 신체의 가장 표적이 될 수 있는 구성 요소"라고 덧붙입니다.